一项发表于《衰老细胞》（Aging Cell）期刊的新研究表明，一种长期以来被认为与癌症相关的酶实际上进入细胞核中帮助修复DNA。这种酶被称为蛋白质二硫键异构酶（Protein Disulphide Isomerase, PDI），其主要功能是确保细胞内的蛋白质正确折叠。然而，来自麦考瑞大学（Macquarie University）和拉筹伯大学（La Trobe University）的研究人员发现了它的一个令人惊讶的第二功能——PDI还可以帮助修补双链DNA断裂，就像胶水一样将DNA粘合在一起。
DNA与衰老
自科学家发现DNA以来，他们就意识到DNA损伤可能极其危险，尤其是在像神经元这样的细胞中，因为这些细胞无法轻易从姐妹链复制DNA。然而，DNA损伤却无时不在发生。“就像皮肤上的伤口需要愈合一样，我们细胞中的DNA也需要不断修复，”沙德法尔博士（Dr Shadfar）解释道，“每天，单个细胞都会遭受数千次微小的DNA损伤——这些损伤既来自我们自身的身体内部，也来自环境污染或紫外线等外部压力源。通常情况下，身体会迅速作出反应。但随着年龄增长，这些修复机制逐渐减弱，导致损伤累积。”
如今，这种微小DNA损伤的累积被认为是衰老以及许多与年龄相关疾病的主要原因。而大脑尤其脆弱。“脑细胞特别容易受到伤害，”沙德法尔博士解释说，“与皮肤或血细胞不同，它们不会分裂或更新，因此任何在其中积累的损伤都会持续存在。如果损伤得不到修复，最终可能导致这些关键细胞死亡。”
PDI：基因领域的瑞士军刀
PDI通常存在于细胞质中，即填充细胞内部的凝胶状液体，在那里它负责将蛋白质折叠成正确的形状。然而，沙德法尔博士的团队有了一个惊人的发现：PDI还可以进入细胞核——细胞的控制中心，并在其中发挥重要作用，修复双链断裂，这是最危险的DNA损伤类型之一。
“直到现在，我们还不知道为什么PDI有时会出现在细胞核中，”沙德法尔博士说，“这是我们首次证明它像胶水或催化剂一样，帮助修复分裂细胞和非分裂细胞中的断裂DNA。”研究团队进一步在小鼠细胞和人类癌细胞中验证了这一点。当PDI被移除时，细胞难以自我修复；而当重新添加PDI后，DNA修复过程便重新开始。他们甚至在斑马鱼（一种常见的模式动物）身上进行了测试，发现PDI有助于这些动物抵御与年龄相关的DNA损伤。
这一发现更引人注目的是，PDI还在癌症中扮演重要角色。“PDI就像一个双重间谍，”沙德法尔博士解释道，“在健康细胞中，它修复DNA并帮助预防疾病；但在癌症中，它被‘劫持’，最终保护肿瘤而不是身体。这就是为什么全面理解它如此重要。”
这一发现能否帮助我们对抗衰老？
这一发现的影响涉及多个领域。首先是衰老研究。累积的DNA损伤被广泛认为是衰老的核心原因，尤其是在缺乏强大DNA修复能力的神经元中。在不引入过多突变的情况下增强神经元修复能力，是与年龄相关研究中的“圣杯”。
此外，这一发现还与神经退行性疾病密切相关，这些疾病通常伴随着氧化应激增加和DNA修复受损。PDI曾被松散地与肌萎缩侧索硬化症（ALS）和阿尔茨海默病等疾病联系起来，但这项研究提供了一种可能的机制：如果PDI支持DNA修复，那么它的功能障碍可能会加剧神经损伤。
这项研究为开发调节PDI氧化还原功能的药物打开了大门——既可以增强脆弱神经元中的功能，也可以抑制癌细胞中的功能。但需要更多的研究来探索PDI如何与其他修复蛋白相互作用，以及它如何选择何时何地发挥作用。我们不能简单地将它注入细胞并期望奇迹发生。
不过，这项研究前景光明。随着对细胞维护的理解不断加深，即使是像PDI这样熟悉的分子也在揭示隐藏的才能——或许还有新的方法让我们保持细胞更年轻、更长寿。
该研究发表于《衰老细胞》（Aging Cell）。
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