在《细胞干细胞》期刊中，研究人员描述了如何利用基因工程改造的小胶质细胞将治疗性蛋白递送到大脑。
血脑屏障问题
向大脑递送治疗性化合物面临一个其他器官没有的问题：血脑屏障（BBB）。血脑屏障严格控制哪些化合物可以进入大脑，从而保护其免受污染。然而，BBB的退化可能导致严重的神经系统问题，同时它也阻止了治疗性化合物的进入，这一直是药物递送中的重大难题。
绕过血脑屏障的方法包括侵入性手段，例如直接将化合物或神经干细胞（NSCs）注射到脑组织中，或者采用基于病毒的基因疗法。然而，这些方法都有各自的局限性和风险。NSCs可能形成肿瘤，而病毒方法可能引发炎症。如果目标仅仅是将一种蛋白质递送到大脑，这些方法可能弊大于利。
因此，研究人员选择了成熟的小胶质细胞——大脑中的辅助细胞——作为治疗载体。这些细胞不会形成肿瘤，并且先前的研究表明它们可以在模型中成功植入。
对斑块的响应
研究人员开发了一种无法生成自身小胶质细胞并会积累淀粉样斑块的小鼠模型。他们还设计了诱导多能干细胞（iPSCs），使其生成可通过CD9受体感知斑块后生成neprilysin（一种降解β淀粉样蛋白的酶）的小胶质细胞（iMG）。
初步分析表明，这种方法奏效。这些iMG仅在斑块附近表达CD9，而非在整个大脑中。进一步研究发现，这一现象同样适用于neprilysin。研究人员还指出，分泌型neprilysin（sNEP）相较于仅在膜上生成neprilysin（NEP）的方法，能够更广泛地分布这种治疗性化合物。
这种分泌方法还在体外实验中增强了小胶质细胞通过吞噬作用清除斑块的能力。与普通的人类小胶质细胞相比，NEP小胶质细胞以1.5倍的速度消耗淀粉样蛋白，而sNEP小胶质细胞则以两倍的速度消耗。这些益处在小鼠模型中也得到了验证：这些小胶质细胞通常能够穿透并降解β淀粉样蛋白，从而减少大脑中的淀粉样负担并缩小淀粉样斑块的大小。
对于突触也有好处。突触在这些模型小鼠中迅速瓦解，这一点通过关键突触蛋白synaptophysin（SYP）测量得出。NEP小胶质细胞对SYP没有显著影响，但sNEP小胶质细胞将这种蛋白的水平恢复到接近对照组的水平。这些水平被发现与neprilysin的表达显著相关。
与人类阿尔茨海默病患者类似，这些模型小鼠还会发生星形胶质增生（astrogliosis），即星形胶质细胞的炎症性增加。在海马体中，接受sNEP小胶质细胞的小鼠显著减少了GFAP（一种与星形胶质增生相关的蛋白），但尚未达到对照组的水平。
幸运的是，已知的其他neprilysin靶标蛋白在大脑的无关区域未受影响，这表明该模型中的定位是有效的。研究人员还发现，“广泛的sNEP-小胶质细胞植入并非实现全脑淀粉样物质减少的必要条件”；通过精确注射iMG靶向海马体和皮层就足够了。
淀粉样蛋白的减少还伴随着炎症的显著降低。关键炎症蛋白（包括白细胞介素）的水平与对照组无异，尽管这些蛋白在这种阿尔茨海默病模型中通常高度升高。
这是非常早期的研究，作者将他们的研究描述为原理性验证。本研究的几乎每个环节都在基因层面进行了精心控制，未涉及野生型小鼠。iPSC小胶质细胞是否适合用于人类仍是一个开放性问题，但如果成功，这种方法可能会为递送原本不可行的药物打开大门。
(全文结束)
