摘要
本研究旨在评估韩国女性子宫切除术与甲状腺癌及良性甲状腺疾病风险之间的关联。研究采用回顾性队列设计，利用2002年至2020年的韩国国家健康保险数据进行分析。研究对象为40至59岁因良性疾病接受子宫切除术的女性，通过倾向评分匹配法与对照组进行匹配。参与者中位随访时间为11.4年。通过Cox比例风险回归分析评估甲状腺疾病风险。结果显示，接受子宫切除术的女性甲状腺癌发病风险显著增高（风险比[HR] 1.351，95%置信区间[CI] 1.17–1.559），甲状腺肿和非毒性甲状腺结节发病率也有所上升。这种风险增加在40-59岁年龄组中普遍存在，且与是否同时进行附件手术无关。在其他甲状腺疾病类别中未发现显著差异。这些发现表明子宫切除术与甲状腺癌风险增加之间存在关联。需要进一步研究以阐明潜在机制。
引言
子宫切除术主要用于治疗子宫肌瘤和异常子宫出血等良性妇科疾病，根据基础病理和患者年龄，常同时进行卵巢切除术。该手术会导致卵巢血流和激素环境发生变化，双侧输卵管卵巢切除术则会导致雌激素突然缺失。
女性性激素与甲状腺疾病之间的相互作用日益受到关注。育龄期女性甲状腺癌发病率是男性的2-4倍，表明性别相关激素因素可能部分促成了这一差异。同样，良性甲状腺结节在青春期至绝经期女性中更为普遍，绝经后生长速度减缓。甲状腺结节的终身风险受到月经初潮年龄和生殖年限等生殖因素的强烈影响。
然而，仅凭年龄相关的流行病学趋势无法完全解释这些观察结果，因为许多癌症（包括结直肠癌）在40岁后也会增加，无论激素状态如何。因此，需要机制证据来支持雌激素在甲状腺疾病发病机制中的作用。近期实验研究表明，良性及恶性甲状腺组织均表达雌激素受体，雌激素刺激可促进甲状腺细胞增殖并可能致癌。
迄今为止，关于子宫切除术与后续甲状腺疾病关联的流行病学数据仍然有限，且有时存在矛盾。在本研究中，我们旨在评估子宫切除术（无论是否同时进行附件手术）对大型韩国女性人群队列中甲状腺癌和良性甲状腺疾病风险的影响。
材料与方法
数据库
本研究分析了韩国国民健康保险服务（NHIS）的数据，该服务为韩国97%的人口提供健康保险。NHIS数据包含社会人口学因素、基于国际疾病分类第十版（ICD-10）代码的医疗诊断信息以及韩国人口的治疗数据。NHIS还为韩国40岁及以上所有雇员或公民提供每两年一次的健康检查。数据包括这些检查中的实验室检测、自我报告的生活习惯和人体测量数据。本研究采用回顾性队列设计，数据跨度从2002年到2020年。
参与者选择
本研究纳入2003年1月1日至2011年12月1日期间因良性疾病接受子宫切除术的40-59岁女性，组成子宫切除术组。非子宫切除术组由同期在NHIS进行健康检查的同龄女性组成。为适应NHIS分析服务器的容量，我们随机选取了25%符合条件的女性。
为确保研究人群的纯净性，我们进行了清洗过程，排除了2002年接受过健康检查或子宫切除术的女性。此外，研究开始后365天内被医疗机构诊断为癌症（任何Cxx代码）以及180天内被诊断为任何甲状腺疾病（E00–E07）的参与者也被排除。
比较组通过1:1倾向评分匹配建立，考虑了多种重要变量，包括年龄、吸烟状况、体育锻炼水平、饮酒情况、血脂异常、糖尿病、高血压、社会经济状况（SES）、体重指数（BMI）、初潮年龄、绝经年龄、生育次数、居住地区、查尔森合并症指数（CCI）评分、系统性红斑狼疮（SLE）、炎症性肠病（IBD）、克罗恩病、既往绝经期激素治疗（MHT）史、子宫肌瘤、既往附件手术和子宫内膜异位症。
研究持续至2020年12月31日，期间对参与者进行了密切监测和观察。
结局指标
如果患者至少三次就诊于医疗机构且有相关诊断代码（C73），则诊断为甲状腺癌。研究将良性甲状腺疾病定义为同时具有甲状腺相关检查（甲状腺扫描、甲状腺功能测试）和甲状腺疾病诊断代码（E03–E07）。如果患者因甲状腺疾病就诊医疗机构的次数少于三次，则排除良性甲状腺疾病诊断。
甲状腺疾病的分类基于甲状腺激素生成水平、腺体大小和形状、自身免疫存在情况、结节存在情况以及恶性程度。具体类别包括：甲状腺功能亢进症（E05.0、E05.1、E05.2、E05.5、E05.8、E05.9）、甲状腺功能减退症（E03.4、E03.5、E03.8、E03.9）、自身免疫性甲状腺疾病（E06.2、E06.3、E06.5、E06.9）、甲状腺肿大疾病（E04.0、E04.2、E04.8、E04.9）、非毒性单发甲状腺结节疾病（E04.1）、其他甲状腺疾病（E07.8、E07.9）以及甲状腺癌（C73）。
变量
CCI评分基于研究参与日期前一年至参与日期的诊断代码计算。附件手术通过特定手术代码记录。本研究还调查了多种因素，包括年龄（以5年为增量分组）、自我报告的吸烟、饮酒和体育活动水平、SES（指医疗保险中的医疗援助）、居住地区（农村或城市地区）。生育次数分为四类：0、1、2和≥3次分娩。BMI按亚太地区标准计算。初潮年龄分为两组：<13岁和≥13岁。绝经状态通过问卷调查确定。MHT定义为在研究开始前使用此类治疗（雌激素/孕激素、雌激素和替勃龙）超过六个月。
高血压（I10–I15）、糖尿病（E10–E14）、高脂血症（E78）、子宫肌瘤（D25）和子宫内膜异位症（N80）的存在是根据研究参与前患者是否因相应疾病就诊医疗机构两次或以上来确定的。对于SLE（M32）、IBD（K58）和克罗恩病（K50），在医疗就诊中记录诊断代码三次或以上定义了这些疾病的存。
统计分析
在倾向评分匹配前，使用适当的统计检验比较基线特征：连续变量使用学生t检验（或Wilcoxon秩和检验），分类变量使用χ2检验（或Fisher精确检验）。倾向评分匹配后，使用配对t检验（或Wilcoxon符号秩检验）比较连续变量，而分类变量则使用Cochran-Mantel-Haenszel检验。连续变量以中位数（四分位范围）表示，分类变量以值（百分比）表示。
甲状腺疾病的发病率确定为随访期间每10万人年的新发病例数。为评估无甲状腺癌的生存概率，使用Kaplan-Meier曲线，并通过分层log-rank检验分析组间差异。
为估计甲状腺疾病发病率的风险比（HRs）和95%置信区间（CIs），我们采用了Cox比例风险回归模型。通过Schoenfeld残差检验评估比例风险假设。当假设不成立时，使用阶梯函数进行扩展Cox分析。
子宫切除术组的研究入组日期基于子宫切除术当天，而非子宫切除术组则确定为首次健康检查的日期。删失日期定义为死亡或NHIS记录的最后一次医疗接触（门诊、住院或常规筛查/健康检查）的最早发生日期，不仅限于疾病就诊。缺失值在倾向评分匹配过程中通过列表删除法移除。
此外，基于年龄进行了探索性亚组分析。为验证原始结果的稳健性，对CCI为零的女性进行了额外的Cox比例风险回归分析。
所有统计分析均使用R统计软件3.5.1版（The R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria）进行。统计显著性设定为双侧P值<0.05。通过平衡标准化均值差异匹配的单个协变量和Anderson-Darling正态性检验评估连续变量的正态性。为解释，补充表1（匹配前）中的标准化均值差异（SMD）使用<0.1的阈值表示良好的协变量平衡；高于此值的值突出显示了倾向评分匹配解决的不平衡。数据分析在2022年7月至2023年1月期间进行。
伦理
本研究获得仁济大学Sanggye Paik医院机构审查委员会批准（批准号：SGPAIK 2021-12-005）。由于这些数据是公开且不可识别个人身份的，仁济大学Sanggye Paik医院IRB豁免了知情同意。NHIS仔细匿名化原始数据，并在其安全封闭服务器内进行数据分析，遵循其个人保护政策。为保持保密性，通过限制仅将数据分析结果导出而防止未授权访问原始数据。此措施确保只有授权人员可以访问数据，并维护保密性和完整性。根据韩国《生物伦理与安全法》，本研究不需要知情同意。所有方法均按照相关指南和规定进行。
结果
我们纳入了13,498名符合条件的参与者，分为子宫切除术组和非子宫切除术组。参与者的年龄为47[45–50]岁，随访时间为11.4[10–13.5]年，BMI为23.6[21.8–25.7]kg/m2。表1显示了这些参与者的详细特征。补充表1显示了倾向评分匹配前参与者的详细特征。倾向评分匹配后，主要雌激素依赖性疾病（即子宫内膜异位症和子宫肌瘤）在子宫切除术组和对照组之间的基线患病率达到了良好平衡（子宫内膜异位症：17.3%比17.3%；子宫肌瘤：73.8%比73.5%）。因此，后续对甲状腺癌和良性甲状腺疾病的風險分析针对这些基线变量进行了调整。
在中位随访11.4年期间，子宫切除术组中有3.4%新诊断为甲状腺癌，而非子宫切除术组为2.6%（p<0.001）。对于良性甲状腺疾病，子宫切除术组的发病率为11.9%，对照组为11.1%（p值0.054）。甲状腺癌每10万人年的发病率见补充表2。
此外，两组间甲状腺癌发病率的生存分析表明，子宫切除术组相比非子宫切除术组甲状腺癌风险显著增加（分层log-rank检验：p值<0.001）。图3展示了说明生存分析的Kaplan-Meier曲线。
在我们的分层扩展Cox比例风险分析中，子宫切除术组甲状腺癌风险高于非子宫切除术组（HR 1.351，95% CI 1.17–1.559，p<0.001）。具体而言，单纯子宫切除术（无附件手术）与甲状腺癌风险增加相关（HR 1.361，95% CI 1.165–1.591，p<0.001），而子宫切除术联合附件手术的甲状腺癌风险与非子宫切除术组相比无显著差异（HR 1.291，95% CI 0.898–1.865，p=0.117）。关于总体良性甲状腺疾病，子宫切除术后十年内，子宫切除术组的风险高于非子宫切除术组（HR 1.086，95% CI 1.031–1.145，p=0.002）。然而，子宫切除术后十年以上，风险差异不显著（HR 0.775，95% CI 0.593–1.014，p=0.063）。此外，子宫切除术组的甲状腺肿风险（HR 1.311，95% CI 1.099–1.562，p=0.004）和非毒性单发甲状腺结节风险（HR 1.134，95% CI 1.007–1.278，p=0.038）高于非子宫切除术组。然而，两组之间其他良性甲状腺疾病未观察到显著差异。
补充表3还显示了按子宫切除术年龄划分的甲状腺癌和个别甲状腺疾病的风险。按年龄分层的风险分析表明，子宫切除术与40-49岁和50-59岁女性甲状腺癌风险增加相关。具体而言，对于甲状腺癌，在40-49岁组中HR为1.336（95% CI，1.123–1.590；P=0.001），在50-59岁组中HR为1.423（95% CI，1.065–1.901；P=0.017），表明与同龄未接受子宫切除术的女性相比，风险显著更高。对于良性甲状腺疾病，关联因亚型和年龄组而异。在50-59岁女性中，子宫切除术与甲状腺肿风险增加显著相关（HR 1.459；95% CI，1.053–2.021；P=0.023）、非毒性单发甲状腺结节（HR 1.277；95% CI，1.015–1.606；P=0.037）和总体良性甲状腺疾病（HR 1.237；95% CI，1.076–1.423；P=0.003）。相比之下，在40-49岁组中这些关联无统计学显著性。在任一年龄组中，甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症、自身免疫性甲状腺疾病或其他甲状腺疾病未观察到显著的年龄分层关联。
在仅包括CCI为0的女性的敏感性测试中，子宫切除术与甲状腺癌风险（HR 1.417，95% CI 1.204–1.668）和良性甲状腺疾病风险（<10年：HR 1.073，95% CI 1.01–1.141；≥10年：HR 0.673，95% CI 0.494–0.917）相关，与主要结果相似。
讨论
在这项针对韩国女性的大型人群队列研究中，我们发现子宫切除术与甲状腺癌风险显著增加（HR 1.35，95% CI 1.17–1.56，p<0.001）和某些良性甲状腺疾病风险增加相关，特别是甲状腺肿和非毒性单发甲状腺结节，这在倾向评分匹配后仍然成立。甲状腺癌风险的增加在40-59岁女性中最明显，并且无论是否同时进行附件手术均持续存在。在子宫切除术与甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症或自身免疫性甲状腺疾病风险之间未发现显著关联。
根据前述流行病学数据和实验研究，我们认为雌激素是良性及恶性甲状腺细胞的强效生长因子，这可以解释甲状腺结节和甲状腺癌患病率的性别差异。我们曾预期单纯子宫切除术或子宫切除术联合双侧输卵管卵巢切除术后早期绝经对甲状腺疾病发展（包括甲状腺癌）具有保护作用。然而，包括本研究在内的多项基于人群的研究报告称，单纯子宫切除术（无附件切除术）后甲状腺癌发病率显著升高。此外，无附件手术的子宫切除术使甲状腺肿风险升高，而子宫切除术联合附件手术则与非毒性单发甲状腺结节风险升高相关。这些发现可以解释为雌激素水平的突然或早期渐进性下降并不是良性甲状腺疾病和癌症发展的保护因素。
尽管雌激素长期以来被认为是影响子宫和甲状腺疾病的共同因素，但近期研究呼吁更广泛的考虑。基于机器学习的研究发现了子宫内膜异位症、良性乳腺疾病和非毒性甲状腺肿之间的联系，表明这些关联可能更多与碘有关，而不仅仅与雌激素相关。碘缺乏会刺激促甲状腺激素（TSH）分泌增加，这是甲状腺细胞生长的关键驱动因素。碘摄入量低的地区往往有更高的甲状腺肿、甲状腺结节和乳头状甲状腺癌发生率。与甲状腺肿不同，碘缺乏通过降低BRCA1（ERα转录抑制剂）的活性促进雌激素诱导的转录，并通过降低细胞色素P450 1A1和1B1减少雌酮或雌二醇的代谢。这种"雌激素上调"被认为促进良性乳腺疾病，并可能影响雌激素依赖性子宫疾病，如子宫肌瘤、子宫腺肌症、子宫内膜增生和子宫内膜癌。然而，关于子宫疾病与碘缺乏关联的研究有限。有新兴证据将子宫肌瘤（子宫切除术的常见原因）与甲状腺结节联系起来，将异常子宫出血与甲状腺功能障碍联系起来。这表明碘缺乏可能是增加甲状腺、乳腺和子宫疾病风险的共同因素。这些疾病的共现也可能反映了一种倾向，即患有碘缺乏相关疾病的人可能会被诊断或治疗其他疾病，但需要更多研究来阐明这些关系。
我们的发现与多项先前研究报告的子宫切除术后甲状腺癌风险增加一致，无论是否同时进行卵巢切除术。一些基于人群的研究注意到类似程度的风险升高，尽管结果因种族背景、混杂因素调整和研究设计而异。三项观察性队列研究的荟萃分析发现，子宫切除术与甲状腺癌关联的汇总相对风险为1.56（95%CI：1.30–1.87）。很少有研究检查子宫切除术与良性甲状腺疾病之间的关联；我们的数据表明风险略有增加，特别是对于甲状腺肿和甲状腺结节。在补充表3中，一些发现显示出边缘显著性，例如40-49岁女性子宫切除术后甲状腺肿风险（HR 1.229，95% CI 0.987–1.532，P=0.066）。这表明可能存在风险增加，但关联无统计学显著性。这些边缘结果可能由于样本量小、效应量适中或残余混杂因素，应谨慎解释。需要进一步研究来阐明这些趋势。
本研究有几个优势。大多数研究已在西方国家（包括美国、瑞典、芬兰、澳大利亚和法国）进行。相比之下，我们的研究在亚洲人群中进行了开创性研究。根据全国营养调查，韩国被视为碘充足地区，表明碘缺乏不太可能是该队列中的主要混杂因素。值得注意的是，韩国NHIS已为研究目的建立了结构良好的数据计算机化流程，能够使用高质量的大数据，包括具有长期随访的大型队列。我们排除了在初次子宫切除术期间患有甲状腺疾病的女性，以尽量减少混杂因素的潜在影响。此外，我们采用倾向评分匹配来控制混杂偏差，通过调整各种传统病史，如年龄、吸烟状况、体育锻炼水平、饮酒情况、SES、BMI、初潮年龄、绝经年龄、生育次数、居住地区、血脂异常、糖尿病、高血压、SLE、IBD、克罗恩病、MHT既往史、子宫肌瘤、既往附件手术、子宫内膜异位症和CCI评分。基于年龄进行了亚组分析，并对两组间甲状腺癌发病率进行了生存分析。此外，我们特别针对广泛使用的临床测量CCI进行了敏感性分析，该指标评估各种疾病和癌症。最后，尽管已有研究，我们的研究是唯一全面评估子宫切除术与良性甲状腺疾病（包括甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症、自身免疫性甲状腺疾病、甲状腺肿和非毒性单发甲状腺结节）关联的研究。
应承认几个局限性。首先，尽管进行了倾向评分匹配和对多个协变量的调整，但观察性数据库研究中固有的残余混杂无法完全排除。未测量或未知的因素（如家族史、饮食碘摄入量、遗传因素或辐射暴露）可能未被完全捕捉。通过在倾向评分匹配中包含子宫肌瘤，我们的匹配队列具有较高的肌瘤患病率（约74%），因此研究发现主要反映与子宫切除术候选者相似的女性的风险，可能不完全适用于肌瘤患病率较低的一般女性人群。在回归中调整肌瘤可能会扩大目标群体并因模型选择而改变结果，但当前数据限制阻止了这一点，需要未来检查。其次，我们的数据集不包括血清雌激素水平，由于使用者比例小且缺乏详细的激素信息，MHT使用的亚组分析有限。激素状态（早发性卵巢功能不全、多囊卵巢综合征和月经周期不规则）、MHT使用和子宫切除术指征的数据有限或来源于索赔数据，可能容易发生误分类。第三，子宫切除术后医疗保健利用率增加可能引入了诊断偏差：接受子宫切除术的女性可能更可能接受频繁的医疗监测，尤其是在手术后的最初几年。这可能导致甲状腺癌或良性甲状腺疾病的检测率高于真实风险，可能夸大了观察到的关联。第四，研究人群由韩国女性组成，这是一个种族相对同质的群体，具有统一的国家健康筛查和独特的医疗保健系统，以及高膳食碘摄入量。因此，这些因素可能限制了我们将研究结果推广到具有不同种族背景、医疗保健获取或不同碘摄入水平的人群。最后，尽管甲状腺结局是通过诊断代码和与健康记录的链接确定的，但可能遗漏了亚临床或未记录的病例。
这些发现表明，接受子宫切除术的女性，即使没有同时进行卵巢切除术，也可能面临后续甲状腺癌和选定良性甲状腺疾病风险增加的问题。临床医生在咨询和对子宫切除术后女性的长期监测中应考虑这种潜在关联，特别是那些有甲状腺疾病其他风险因素的患者。需要进一步研究以阐明这种关系的生物学机制，并确定是否需要有针对性的监测或预防策略。
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