血管性认知障碍及其相关风险因素已被公认为认知衰退和阿尔茨海默病(AD)及相关痴呆(ADRD)的主要驱动因素。糖尿病、高血压和血脂异常等可调节心血管代谢疾病是痴呆的重要预测因子，对其进行干预可减轻全球公共卫生负担。神经病理学研究一致表明，混合病理改变在老年人群中普遍存在——血管病理学改变可能作为"房间里的大象"，与淀粉样斑块、tau蛋白缠结和α-突触核蛋白沉积共存。我们在最新研究中证实，在排除严重痴呆病例（临床痴呆评分<3）的尸检样本中，小动脉硬化与记忆、执行功能和语言能力的横断面缺陷独立相关，表明血管病理改变在疾病早期阶段即具临床意义。
我们赞同《衰老过程中心血管代谢对认知功能的瓶颈效应》的积极评论。已有研究证实阿尔茨海默病临床前阶段始于确诊前近二十年，但鲜少讨论的是：这种与记忆衰退因果关联的早期病理积累，常伴随兰蔻特委员会确定的中期可调节风险因素（如糖尿病、高血压、血脂异常、吸烟）。虽然目前治疗重点集中于清除β淀粉样蛋白斑块，但关键问题在于：针对共存病理改变的老年患者，仅消除单一病理改变能在多大程度上改善认知表现？
在年轻阶段实施靶向干预可同时降低心血管代谢疾病和认知障碍风险。饮食和运动等非药物干预措施不仅能预防认知衰退，还可预防和更好地管理心血管代谢风险因素，从而降低血管和痴呆风险。因此，多模式干预特别是心血管代谢瓶颈的初级预防，为通过血管病理学和AD等多途径减轻认知衰退提供了有希望的机制。
我们的研究显示，并非所有血管神经病理学改变对认知的影响相同：小动脉硬化是唯一在独立于AD和路易体病的情况下与认知衰退持续相关的血管病理学改变。小动脉硬化反映慢性小血管壁改变，可能在无大面积梗死的情况下引起弥漫性脑灌注不足和白质微结构损伤，从而同时破坏多个认知网络并产生可测量的认知效应。最新研究显示，活体测量的小动脉硬化程度与特定心血管代谢风险因素相关，并增加轻度认知障碍和痴呆风险。因此，我们先前的研究强调需要开发针对小动脉硬化的活体标志物和治疗策略，以及进一步的机制研究以阐明该病理为何特异性影响认知。
目前多数神经病理学数据来自非西班牙裔白人为主的队列，限制了结论的普适性。因此，解决美国印第安人、非裔/非西班牙裔黑人和西班牙裔群体中的健康差异至关重要，这些群体因更高心血管代谢风险导致阿尔茨海默病痴呆患病率和认知衰退时间提前。中年期加重的心血管代谢负担加速认知衰退，并可能解释载脂蛋白E ε4对认知效应在种族/族裔群体间的差异。总体而言，由可调节风险因素驱动的认知能力种族/族裔差异，凸显了心血管代谢瓶颈作为可操作靶点对减少认知障碍和改善全球健康的重要性。
特定人群和地区因结构性和社会决定因素的影响，更易受心血管代谢风险因素的影响。需要指出的是，目前尚无确凿证据表明这些因素在认知障碍的因果通路上，但可能贡献了部分群体间的认知障碍风险。鉴于老年人群中"纯"病理改变的罕见性，本领域的重大问题是：靶向心血管代谢瓶颈是否能减少血管神经病理学改变，并继发性减少淀粉样蛋白、tau蛋白或α-突触核蛋白病理改变。
尽管阿尔茨海默病是最常见的痴呆诊断原因，但尸检研究显示大多数老年人死亡时至少存在两种共存的血管神经病理学改变。这种共存性强化了中期可调节心血管代谢风险形成关键瓶颈的观念，表明针对多种病理改变的联合疗法可能最有效地遏制全球痴呆大流行。
致谢
美国国家阿尔茨海默病协调中心(NACC)数据库由NIA/NIH资助（项目编号U24 AG072122）。NACC数据由NIA资助的ADRC提供：P30 AG062429（首席研究员James Brewer，医学博士，哲学博士）等30个研究项目。
利益冲突声明
作者声明无利益冲突。作者对研究手稿无任何披露。
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