在华盛顿大学医学院蛋白质设计研究所，化学工程博士生亚当·布罗曼（Adam Broerman）正在检查一种具有内置控制机制的新型抗癌蛋白质。图片来源：Ian C. Haydon
《自然》杂志9月24日报道的一项研究介绍了一种可能控制药物在体内活性或非活性状态的新方法。研究表明，科学家现在可以直接控制蛋白质与其伴侣分子结合的时间长度，而不仅仅是控制它们结合的紧密程度。这一进展对开发更安全的药物具有广泛意义。
"控制药物的一种方法是通过剂量。我们通过设计能够快速关闭的分子增加了一个控制杠杆，即使在它们完全发挥作用后也能实现快速关闭，"资深作者、华盛顿大学医学院生物化学教授、霍华德·休斯医学研究所研究员大卫·贝克（David Baker）表示。
蛋白质通常会与其他分子结合以驱动免疫信号传导、代谢等过程，但这种粘性对药物来说可能是个问题。例如，一旦抗体药物开始刺激免疫系统，如果出现危险的副作用，就很难停止其活性。
为解决这一问题，贝克实验室的一个团队利用计算机创建了能够附着在目标分子上的定制蛋白质。然后可以添加一种称为效应分子的单独分子，迫使结合复合物进入紧张构型，导致其解离。
"在一个实验中，原本会持续20分钟的相互作用在仅仅10秒内完全解离。我对这种加速速度感到非常惊讶，不得不重复测量几次才真正相信它，"主要作者、在华盛顿大学医学院蛋白质设计研究所接受培训的化学工程博士生亚当·布罗曼表示。
他的团队将这项技术应用于白细胞介素-2（IL-2），这是一种强大的免疫蛋白，长期以来一直被研究作为癌症疗法，但因有毒副作用而臭名昭著。他们创建了一个可切换版本的IL-2，该版本能在实验室培养皿中激活人类免疫细胞，并通过添加效应分子按需使其静默。
这种新的控制形式可能使未来的癌症免疫疗法更加可调节，从而可能保护患者免受失控副作用的影响，或允许医生实施高剂量、短时间的治疗以获得更好的抗癌效果。
同样的技术被用于创建改进的分子传感器。在研究中，将开关引入发光酶后产生了可在几秒钟内切换的明亮信号。这一进展被改编成一种快速冠状病毒传感器，对SARS-CoV-2的响应速度比先前基于蛋白质的测试快约70倍。同样的方法可能用于创建针对疾病标志物、环境污染物和其他化学物质的快速传感器。
奥斯纳布吕克大学的皮勒尔实验室（Piehler Lab）和华盛顿大学医学院的斯托尔实验室（Stoll Lab）贡献了生物物理测量，斯坦福大学的加西亚实验室（Garcia Lab）贡献了细胞测量，俄勒冈健康与科学大学的祖克曼实验室（Zuckerman Lab）贡献了分子动力学模拟。
更多信息：Adam J. Broerman等人，《促进解离的设计实现了细胞因子信号传导的定时》，《自然》（2025）。DOI: 10.1038/s41586-025-09549-z
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