帕金森病同时导致运动和认知功能障碍，长期以来这两种症状均被认为由大脑中α-突触核蛋白积累引起。但发表在《自然·通讯》的一项新研究发现，认知衰退源于不同且意外的机制。
新研究表明，作为帕金森病风险因素的GBA基因突变，通过干扰脑内神经元间通信过程驱动认知衰退。帕金森病患者常出现注意力不集中、健忘等认知症状，许多患者随病程进展会发展为痴呆症，伴随严重的记忆力丧失等症状。
"痴呆症往往是帕金森病患者最恐惧的问题，其严重性超过运动症状。我们正致力于理解认知功能障碍的基础，并探索能否找到改善该症状的靶点。"
耶鲁医学院神经病学与神经科学教授、该研究首席研究员斯里甘加·钱德拉博士
GBA基因突变导致帕金森病认知功能障碍
研究团队分析了三类小鼠模型：过表达编码α-突触核蛋白的SNCA基因模型、GBA突变模型以及GBA-SNCA双突变杂交模型。通过3至12月龄期间的系列实验，研究人员测试了动物的运动和认知功能。
实验显示运动功能障碍与α-突触核蛋白水平升高相关。SNCA突变模型和GBA-SNCA双突变模型（两者均存在α-突触核蛋白升高）的运动障碍随时间恶化，而GBA突变模型未出现任何运动缺陷。
相比之下，认知缺陷与GBA突变直接相关。GBA突变模型和GBA-SNCA双突变模型在3月龄即出现可比的持续性认知缺陷并延续至12月龄，而SNCA突变模型未显示功能障碍。
该发现强调帕金森病症状由不同机制驱动：运动障碍紧密关联α-突触核蛋白积累，而认知缺陷由GBA突变引发。
"这使我们确信可将GBA突变作为理解帕金森病认知功能障碍的窗口，"该研究第一作者、耶鲁医学院前博士后研究员D J 维迪亚达拉博士表示。
认知缺陷或始于突触层面
研究人员进一步探究认知缺陷的驱动机制。通过对脑组织进行单细胞RNA测序，发现GBA突变模型和GBA-SNCA双突变模型中，众多与突触功能相关的基因表达下调。突触是神经元间的微小连接点，细胞通过释放含化学信使的囊泡进行通信。
研究团队在GBA突变模型和GBA-SNCA模型的皮层组织中进一步确认了突触缺失。"GBA突变通过调控突触囊泡运输导致认知缺陷，"钱德拉解释道。
钱德拉实验室正在对GBA突变模型的突触囊泡及人类神经元开展深入研究，以阐明驱动认知功能障碍的病理机制。钱德拉指出，尽管α-突触核蛋白聚集是帕金森病的常见标志，但神经科学家日益认识到并非所有病例都存在该病理特征。
"疾病存在完全不受α-突触核蛋白病理影响的方面，我们应当重点研究这些方向。"
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