帕金森病会导致运动和认知功能障碍，长期以来人们认为两者均由大脑中α-突触核蛋白的异常积累引起。但《自然通讯》最新研究发现，认知功能障碍源于一种不同且出人意料的机制。
新研究表明，作为帕金森病风险因素的GBA基因突变，通过干扰脑内神经元间的信号传递驱动认知衰退。帕金森病患者常出现注意力不集中、健忘等认知症状，随时间推移，许多人会发展为痴呆症，伴随严重的记忆丧失等症状。
"痴呆症往往是帕金森病患者最恐惧的问题，甚至超过运动症状。我们正致力于理解认知功能障碍的基础，并探索能否找到改善它的靶点。"
Sreeganga Chandra博士，耶鲁医学院神经病学与神经科学教授、该研究首席研究员
GBA基因突变驱动帕金森病认知功能障碍
研究团队分析了三类小鼠模型：过表达编码α-突触核蛋白的SNCA基因模型、GBA突变模型以及GBA-SNCA双突变杂交模型。通过为期3至12个月的系列实验，团队测试了动物的运动和认知功能。
实验显示，运动功能障碍与升高的α-突触核蛋白水平相关。SNCA和GBA-SNCA突变体（具有高α-突触核蛋白的两种模型）随时间推移运动能力持续恶化，而GBA突变体未出现任何运动障碍。
相反，认知功能障碍与GBA突变直接关联。GBA和GBA-SNCA突变体早在三个月龄即出现相似程度的认知缺陷并持续至12个月，而SNCA突变体未表现出任何功能异常。
研究强调帕金森病症状由不同机制驱动：运动障碍紧密关联α-突触核蛋白积累，而认知衰退则由GBA突变引发。
"这让我们确信可利用GBA突变作为窗口，深入理解帕金森病的认知功能障碍。"该研究第一作者、耶鲁医学院前博士后研究员D J Vidyadhara博士表示。
认知衰退或始于突触功能障碍
研究团队进一步探究认知衰退的驱动机制。通过脑组织单细胞RNA测序，他们在GBA和GBA-SNCA突变体中发现大量与突触功能相关的基因表达下调。突触是神经元间的微小连接点，神经元通过释放含化学信使的囊泡进行通信。
研究人员在GBA和GBA-SNCA模型的皮层组织中进一步证实了突触缺失。"GBA突变通过调控突触囊泡运输引发认知衰退。"Chandra解释道。
Chandra实验室正对GBA突变体和人类神经元的突触囊泡开展深入研究，以阐明认知功能障碍的病理机制。Chandra指出，尽管α-突触核蛋白聚集是帕金森病的常见标志，但神经科学家日益认识到并非所有病例都存在该病理特征。
"疾病中存在完全不受α-突触核蛋白病理驱动的方面，我们应当深入探索这些机制。"
来源：
耶鲁医学院
参考文献：
Vidyadhara, D. J., 等. (2025). 突触囊泡内吞缺陷是GBA相关帕金森病与路易体痴呆小鼠模型认知功能障碍的基础. 自然通讯.
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