帕金森病导致运动和认知功能缺陷，长期以来人们认为两者均由大脑中α-突触核蛋白的异常积累引起。但一项新的《自然·通讯》研究发现，认知缺陷是通过一种不同且出人意料的机制产生的。
新研究结果表明，GBA基因（帕金森病的重要风险因素）的突变通过干扰大脑神经元间的通信过程，驱动认知衰退。帕金森病患者常出现注意力不集中和健忘等认知症状，随着时间推移，许多患者会发展为痴呆，伴随严重的记忆丧失等症状。
"痴呆对许多帕金森病患者而言往往比运动症状更令人恐惧。我们正致力于理解认知功能障碍的基础，并探索可能改善它的治疗靶点。"
斯里甘加·钱德拉博士，耶鲁医学院神经学与神经科学教授，本研究主要调查员
GBA基因突变驱动帕金森病认知功能障碍
研究团队分析了三类小鼠模型：过表达编码α-突触核蛋白的SNCA基因的动物、GBA突变体，以及杂交的GBA-SNCA双突变体。通过这些模型，研究人员在3至12个月龄期间进行了一系列运动和认知功能测试实验。
实验结果显示，运动功能障碍与升高的α-突触核蛋白水平直接相关。SNCA和GBA-SNCA突变体（具有高α-突触核蛋白水平的两种模型）表现出随时间恶化的运动缺陷，但GBA突变体并未出现任何运动问题。
相比之下，认知缺陷则与GBA突变明确关联。GBA和GBA-SNCA突变体在3个月龄时即出现显著且相似的认知缺陷，并持续至12个月龄，而SNCA突变体则未显示认知功能障碍。
这些发现凸显帕金森病症状由不同机制驱动：运动缺陷紧密依赖于α-突触核蛋白积累，而认知缺陷则由GBA突变直接引发。
"这使我们确信可利用GBA突变作为关键窗口，深入理解帕金森病的认知功能障碍。"本研究第一作者、耶鲁医学院前博士后研究员D·J·维迪亚达拉博士表示。
认知缺陷可能始于突触层面
研究人员进一步探究认知缺陷的潜在成因。通过对脑组织进行单细胞RNA测序，他们发现与突触功能相关的众多基因在GBA和GBA-SNCA突变体中表达下调。突触是神经元间的微小连接点，神经元通过释放含化学信使的囊泡进行通信，这些囊泡在突触处被接收细胞捕获。
研究团队在GBA和GBA-SNCA模型的皮层组织中进一步证实了突触损失。"GBA突变通过调控突触囊泡运输过程导致认知缺陷。"钱德拉解释道。
钱德拉实验室正对GBA突变体和人类神经元的突触囊泡开展深入研究，以阐明驱动认知功能障碍的具体病理机制。
钱德拉指出，尽管α-突触核蛋白聚集是帕金森病的典型标志，但神经科学家日益认识到并非所有病例都呈现此病理特征："疾病中存在完全不依赖α-突触核蛋白病理的方面，我们必须重点研究这些新方向。"
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