阿姆斯特丹——衰老是重大公共卫生问题，对肺部影响尤为深远。2025年欧洲呼吸学会国际大会公布的研究表明，从受孕前到生命早期的损伤和暴露因素可预测肺部衰老进程。比利时列日大学肺科医生迪迪埃·卡塔尔多博士向《Medscape医学新闻》表示：“生命中存在易受暴露因素（如肥胖）影响的敏感窗口期，这些因素会波及本人及后代。理解这些窗口期对保护年轻人免受香烟烟雾和环境污染至关重要，可预防其自身及下一代未来的健康问题。”
受孕前：父亲的影响
父亲的生活方式和健康状况，尤其是青春期阶段，会显著影响后代的呼吸健康。受孕前环境对塑造未来肺部健康的重要性堪比子宫内环境，现有证据指向通过男性生殖细胞的表观遗传传递。挪威卑尔根大学教授塞西莉·斯瓦内斯博士在大型RHINE队列研究（涵盖2.7万余组子女-父母对）中发现，15岁前开始吸烟的父亲，其子女哮喘风险显著升高，程度与母亲孕期吸烟相当；若母亲在受孕前已戒烟，则未观察到哮喘关联。该结论在欧洲社区呼吸健康调查（ECRHS）和塔斯马尼亚纵向健康研究中得到重复验证。
此外，针对RHINE和ECRHS参与者子女及父母的RHINESSA研究证实，父亲15岁前吸烟或童年接触二手烟均与子女肺功能下降相关。斯瓦内斯指出，在相同青春期窗口期，父亲超重状态会增加子女哮喘风险，而母亲超重则无此效应，凸显明确的性别特异性影响。全基因组分析显示，父亲超重与子女2000多个CpG位点（DNA甲基化发生位置）的变化相关，这些位点关联哮喘和肺功能；父亲吸烟则引发独特的DNA甲基化信号，区别于个人或母亲吸烟所致变化。
斯瓦内斯还发现，父亲15岁前吸烟会特异性加速女儿的表观遗传衰老（即生物钟加速）。“父亲受孕前的环境和生活方式，尤其是青春期阶段，其重要性堪比子宫内环境，”斯瓦内斯强调。生物学机制可能源于“精子发育的敏感窗口期”：青春期前原始生殖细胞成熟为精原细胞时，会经历大规模表观遗传重编程，使细胞极易受烟草烟雾或肥胖引发的代谢改变等环境因素干扰。这些暴露可能破坏精细过程，导致生殖细胞表观遗传模式改变，并传递至胎儿，影响儿童发育并增加晚年疾病风险。关于多代传递效应，斯瓦内斯解释：尽管人类数据有限，动物研究提示跨代表观遗传可能发生，但具体机制（通过DNA甲基化、微小RNA或其他因素）尚不明确。
早发性肺部“炎症性衰老”的诱因
德国科隆大学医院儿科医生米格尔·安赫尔·阿莱汉德雷·阿尔卡萨尔博士指出，母亲肥胖会触发后代肺部早衰进程，其特征为“炎症性衰老”（慢性低度炎症），导致生物年龄与实际年龄脱节。在雌鼠高脂饮食动物模型中，其研究证实：母体肥胖使子代3周龄时即出现类似代谢综合征状态，表现为脂肪量增加和葡萄糖耐受不良；即使子代转为正常饮食并代谢恢复，10周龄检查仍显示肺部损伤。阿尔卡萨尔描述，小鼠表现出持续性支气管肌层增厚和微血管增粗，最终导致成年期气道阻塞和肺动脉高压。
研究人员确认炎性细胞因子白细胞介素-6（IL-6）是肺损伤的关键驱动因子。首先发现肥胖母亲子代IL-6水平升高，该细胞因子在肺细胞内触发连锁反应，关闭名为FOXO1的保护性蛋白（通常抑制细胞过度增殖）。FOXO1失活后，气道和血管的平滑肌细胞开始失控增殖，造成肺部增厚和阻塞。为验证IL-6的致病作用，研究团队用特异性阻断IL-6的抗体治疗部分子代，成功预防肺损伤，证实了假设。
母体肥胖的危害还波及肺部气体交换区域。阿尔卡萨尔解释，肥胖母亲子代的肺泡发育受阻，成年后形成类似肺气肿的结构。高脂环境导致负责维持修复肺泡的II型肺泡祖细胞（AT2）发生DNA损伤，引发应激反应使细胞功能失常。与气道损伤类似，阻断IL-6信号可保护这些祖细胞，使肺泡正常发育。
衰老机制与延缓可能性
理解衰老的基础生物学有助于开发延缓其进程的干预措施。
德国马尔堡大学转化炎症研究教授马雷克·莱曼博士解释，肺部自我修复能力随年龄下降，源于干细胞耗竭和慢性炎症累积。在博来霉素诱导的肺纤维化小鼠模型中，她证实年轻小鼠能修复损伤，而老年小鼠因持续积累衰老细胞无法解决纤维化反应。莱曼将此类细胞称为“僵尸细胞”：停止分裂却不死亡，持续分泌炎性信号破坏周围组织、阻碍干细胞功能并促进纤维化。
因此，靶向清除这类细胞成为有前景的治疗策略。衰老细胞清除剂（senolytics）是一类选择性诱导有害衰老细胞死亡的药物，在临床前模型中成效显著。达沙替尼与槲皮素的联合治疗有效清除小鼠肺部衰老细胞，减少现有纤维化并改善整体肺健康。莱曼表示，多项临床试验正测试衰老细胞清除剂及二甲双胍等抗衰药物用于特发性肺纤维化和慢性阻塞性肺病，但尽早识别肺部加速衰老患者的挑战依然存在。
临床启示
成人肺部疾病的种子往往在出生前数十年即已埋下。父亲青春期健康和母亲孕期健康等因素会对肺部结构、功能及衰老速度产生持久的跨代影响。理解这些联系为预防和治疗开辟新可能。正如卡塔尔多所言：“深刻理解这些基础生物学机制至关重要，因其可能催生新型疗法。”
卡塔尔多、斯瓦内斯、阿尔卡萨尔和莱曼声明无相关财务利益冲突。
曼努埃拉·卡利亚里是专注人类与行星健康的自由科学记者，其作品见于《医学共和国》、罕见病顾问、《新科学家》、《卫报》、《麻省理工科技评论》等媒体。
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