分子胶降解剂重新定义癌症治疗：靶向"不可成药"蛋白质
制药领域正经历变革性转变，新型治疗方式正在攻克药物研发中最持久的挑战——"不可成药"蛋白质组。传统小分子抑制剂常难以作用于缺乏明确活性位点的目标（如转录因子、支架蛋白或多蛋白复合物组分）。为弥补这一空白，研究人员正转向靶向蛋白质降解策略，包括蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）和分子胶技术。
分子胶因其催化作用模式和调控不可接近靶点的能力，展现出独特优势。然而，目前分子胶的发现仍主要依赖偶然性，缺乏系统性的设计框架。这种局限性严重阻碍了化学空间的扩展及其在疾病相关蛋白中的应用。
我们在2025年美国癌症研究协会（AACR）年会上采访了PhoreMost公司的首席科学官Christian Dillon博士，其团队开发的GlueSEEKER平台开创了分子胶降解剂系统发现的新范式。本次访谈深入探讨了分子胶与PROTACs的技术差异、当前临床进展、待突破的挑战，以及GlueSEEKER如何推动肿瘤治疗发展。
KS：分子胶是什么？与PROTACs有何区别？
分子胶降解剂（MGDs）是新兴小分子药物，通过诱导靶蛋白与效应蛋白（通常是E3连接酶）紧密接触，利用细胞降解机制发挥作用。分子胶通过稳定E3连接酶与靶蛋白的相互作用，形成三元复合物驱动靶蛋白泛素化降解。此外，新型分子胶还可招募效应蛋白或伴侣蛋白，实现功能增强或抑制的治疗效果。
与需要双价结合的PROTACs不同，分子胶通常为单价分子，具有更小的分子量和更优的类药性质，这使其在吸收性和药代动力学特性（ADME）方面更具优势。
CD：当前分子胶技术发展到什么阶段？有哪些临床挑战？
该领域近年进展显著，已有临床验证案例——美国FDA批准的免疫调节酰胺药物（沙利度胺、泊马度胺和来那度胺）即通过Cereblon E3连接酶实现"不可成药"转录因子的降解。截至2024年11月，已有17种MGDs进入临床试验，涉及癌症和免疫疾病。制药公司与专注降解技术的生物科技公司合作日益密切，显示该领域具有开发传统方法难以触及的重要治疗靶点的潜力。
主要挑战在于：大多数已发现的分子胶源于偶然发现或已知化合物结构变体，亟需开发理性设计方法；目前降解机制和靶点多样性受限，如多数研究依赖Cereblon E3连接酶。这种局限性同时预示着巨大的创新空间。
KS：GlueSEEKER如何突破这些瓶颈？
GlueSEEKER通过系统化发现策略解决分子胶研发难题。该技术模拟分子胶的关键特性——通过细微改变E3连接酶或靶蛋白表面拓扑结构诱导三元复合物形成。其核心方法利用全面的连接酶表面突变扫描技术，在生理相关细胞系统中重构E3连接酶对特定靶点的识别与降解能力。从"活性"突变获得的结构信息可作为模板，指导分子胶的理性设计。该平台适配任意E3连接酶-靶蛋白组合，突破现有技术边界。
KS：在AACR 2025会议上展示的"系统识别新型靶向蛋白降解机制"研究有何突破？
我们的研究完整展示了GlueSEEKER的应用路径：从细胞筛选到小分子MGDs的鉴定。以GSPT1（肿瘤靶点）为案例，筛选出能诱导其降解的Cereblon突变体，验证了技术可行性。更进一步，我们基于突变模板筛选出可降解GSPT1的小分子，并展示了将该技术扩展至其他E3连接酶和新靶点的成功应用。
KS：PhoreMost如何运用GlueSEEKER推进研发管线？
我们正在推进单分子胶降解剂和双功能降解剂管线，重点开发新型E3连接酶机制。GlueSEEKER使我们在多个肿瘤适应症中发现新型MGDs成为可能，特别是那些尚未被利用的E3连接酶靶向领域，这蕴含着巨大的创新机遇。
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