衰老和神经退行性疾病都会破坏细胞内功能性蛋白质的生产过程——这一过程被称为"蛋白质稳态"。特别是脑细胞容易受到蛋白质稳态失衡的影响，这种失衡与神经退行性疾病中蛋白质聚集的病理特征密切相关。
在《科学》杂志发表的新研究中，斯坦福大学的研究人员发现了导致衰老大脑蛋白质稳态衰退的级联事件。通过研究蓝绿色鳉鱼这种具有极短寿命的模式生物，研究为开发对抗神经退行性疾病和认知衰退的疗法奠定了基础。
"我们虽然知道许多生理过程在衰老过程中变得功能失调，但尚未完全理解衰老的根本分子机制。"斯坦福大学人文与科学学院唐纳德·肯尼迪讲席教授Judith Frydman表示，"我们的研究首次为衰老过程中普遍存在的蛋白质聚集现象提供了机制性解释。"
定位问题源头
蓝绿色鳉鱼(Nothobranchius furzeri)适应于非洲稀树草原短暂的淡水池塘环境，是人工饲养寿命最短的脊椎动物。这种特性使其成为研究加速衰老的理想模型。通过比较幼年、成年和老年鳉鱼的脑组织，研究人员系统分析了蛋白质稳态的各个要素，包括氨基酸浓度、转运RNA水平、信使RNA(mRNA)和蛋白质等。
蛋白质稳态通过平衡蛋白质合成与降解来防止蛋白质错误折叠形成有害聚集体。这种稳态失调及其导致的蛋白质聚集，是衰老的九大分子特征之一。Frydman实验室此前已在酵母和线虫等简单模式生物中研究衰老对蛋白质稳态的影响，本次研究证实这些机制同样存在于更复杂的脊椎动物中。
"衰老过程中从分子到器官层面都会出现各种异常，但所有过程都涉及蛋白质功能的衰退。"Frydman教授指出，"本研究证明，负责蛋白质合成的核心机器开始出现质量问题。"
研究团队定位到蛋白质合成过程中"翻译延伸"阶段的异常。在这个过程中，核糖体沿着mRNA移动并逐个添加氨基酸。在衰老鱼脑中，研究人员观察到核糖体碰撞和停滞现象，这直接导致蛋白质产量减少和异常聚集。
"核糖体移动速度的变化深刻影响蛋白质稳态，这凸显了不同mRNA'受调控'的翻译延伸速度在衰老中的重要性。"论文共同第一作者、现任石溪大学助理教授的Jae Ho Lee表示。这项发现同时解释了另一个衰老特征——"蛋白质-转录本脱耦"现象，即mRNA水平变化不再与蛋白质水平变化相关。
由于受影响的蛋白质多参与基因组稳定性和完整性维护，这些新发现合理解释了衰老过程中这些基础过程的衰退机制。Frydman教授强调："这就像找到了衰老问题的根本症结，只有理解机制才能有效干预。"
未来研究方向
下一步，研究团队将探索核糖体功能障碍如何导致神经退行性疾病，并评估通过改善翻译效率或核糖体质量控制是否能恢复脑细胞蛋白质稳态、延缓认知衰退。此外，他们将研究导致认知衰退的分子机制及其调控对不同物种寿命的影响。
"这项工作不仅深化了我们对蛋白质生物合成、功能和稳态的理解，还为干预衰老相关疾病提供了新靶点。"Lee教授总结道。
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