近年来，新型肠促胰岛素类药物引起了广泛关注，这类药物包括胰高血糖素样肽-1抑制剂（单靶点激动剂，如司美格鲁肽）以及葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和GLP-1受体双靶点激动剂（如替泽帕肽）。目前，数十亿美元正投入研发新的抗肥胖药物，这些药物在最小化副作用的同时展现出更强的效果。
但兴奋点不仅限于现有的单靶点和双靶点激动剂。在奥地利维也纳举行的欧洲糖尿病研究协会年会上，包括德国慕尼黑亥姆霍兹中心糖尿病与肥胖研究所及德国糖尿病研究中心（DZD）的达妮埃拉·利斯基维茨博士在内的研究人员讨论了一种新型五重激动剂的开发。
这种正在研究的化合物被称为五重激动剂，因为它除了包含GLP-1R和GIPR激动剂外，还有一种名为来尼法诺（lanifibranor）的分子，该分子可激活三种不同的过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）——全部参与能量调节——即α、δ和γ亚型（异构体）。因此，总共有五种激动剂。
在报告中，利斯基维茨博士解释了GLP-1R/GIPR/Pan-PPAR五重激动剂的持续开发情况。她说："用于改善肥胖相关代谢功能障碍的药物正在兴起，其中单分子GLP-1R:GIPR共激动剂已成为管理肥胖和2型糖尿病的最有效方法。"
他们的任务是进一步增强GLP-1R:GIPR共激动剂的代谢益处，来自蒂莫·穆勒研究团队的利斯基维茨博士报告了新型单分子五重激动剂的设计和临床前评估。这种创新疗法结合了GLP-1R:GIPR共激动剂降低体重和血糖的效果，以及PPAR激动剂的胰岛素增敏和抗血脂异常（调节血脂肪）特性。
她解释道："PPARs是关键代谢组织中表达的代谢主调节因子。PPAR-γ促进脂肪组织分化和脂质储存，从而改善全身胰岛素敏感性。PPAR-α（α型）在肝脏、心脏和肌肉中高度表达，促进脂肪酸氧化并降低循环甘油三酯。
PPAR-δ（δ型）在各种组织中广泛表达。它增强了脂肪酸利用和能量消耗，从而有助于改善脂肪和葡萄糖代谢。
在我们的设计中，我们选择了来尼法诺（lanifibranor），这是一种可激活所有三种PPAR亚型的泛PPAR激动剂。来尼法诺目前正在针对代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD，先前称为非酒精性脂肪性肝病NAFLD）进行III期临床试验，并已显示出良好的安全性。"
泛PPAR激动剂的靶向递送仅限于表达GIP或GLP-1受体的细胞，确保了精确作用。科学原理相当复杂——PPARs是核受体，而GLP-1R和GIPR是细胞膜受体。
由于该治疗是一种单一分子，而非联合疗法，核激素配体（来尼法诺）不会分布到全身，而只到达表达GLP-1和GIP细胞表面受体的细胞。
在与GLP-1R/GIP受体结合后，复合物进入细胞，PPAR激动剂在细胞内释放，然后可前往细胞核发挥其作用。
这项早期工作正在小鼠模型中进行，以测试新化合物的信号传导特性。五重激动剂在饮食诱导肥胖模型以及基因诱导的肥胖和糖尿病模型中均显示出强大效果。
体内实验表明，与GLP-1:GIP或司美格鲁肽相比，GLP-1:GIP:PanPPAR五重激动剂在降低肥胖和胰岛素抵抗小鼠的体重、减少食物摄入和改善高血糖方面表现出更优的疗效。
利斯基维茨博士解释道："这些增强的效果源于肠促胰岛素和PPAR通路在大脑和脂肪组织中的协同作用。"
她总结道："GLP-1:GIP:PanPPAR激动剂在减轻体重和改善血糖控制方面，显著优于单独使用的GLP-1:GIP或泛PPAR激动剂，也优于松散组合给药。基于这些发现，这种新型五重多靶点激动剂对治疗肥胖和2型糖尿病具有前所未有的治疗价值。根据II期临床试验结果，来尼法诺似乎相对安全。"
该团队将很快发布有关该分子的更多数据。人体临床试验的开始日期尚未确定。
更多信息：D. Liskiewicz等。《单分子GLP-1R/GIPR/Pan-PPAR五重激动剂消除小鼠肥胖和胰岛素抵抗》
由欧洲糖尿病研究协会提供
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