抗体药物偶联物(ADCs)正成为转移性三阴性乳腺癌(TNBC)越来越重要的一线治疗选择。
"抗体药物偶联物是一类相对古老的药物，但在过去5年左右的时间里，它真正改变了多种不同类型癌症的治疗方法，"纽约布法罗罗斯韦尔公园综合癌症中心(Roswell Park Comprehensive Cancer Center)乳腺医学主任Sheheryar Kabraji医学博士表示。
Kabraji补充说："ADCs并非针对新靶点，而是使用'新的载荷和化学结构，使它们比上一代药物更有效、毒性更小'。"
目前，FDA已批准两种ADCs作为不可切除或转移性TNBC的治疗选择：sacituzumab govitecan(SG; Trodelvy)和datopotamab deruxtecan(Dato-DXd; Datroway)。
SG最初于2020年在三线治疗中获得批准。在针对接受过两线或更多先前治疗的TNBC患者的ASCENT试验中，与医生选择的化疗相比，SG在无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)方面显示出显著改善。
目前的美国国家综合癌症网络(NCCN)指南推荐在转移性一线治疗环境中使用SG。ASCENT-03试验评估了SG在不适合PD-(L)1抑制剂治疗的患者中的一线转移性治疗效果。同样，与化疗相比，SG显著改善了PFS(中位数9.7个月对6.9个月)。
最近，ASCENT-04试验评估了一线SG联合pembrolizumab(Keytruda)与化疗联合pembrolizumab在PD-L1阳性TNBC患者中的效果。SG联合pembrolizumab也显著延长了PFS(中位数11.2个月对7.8个月)。
该方案也得到了NCCN指南的推荐，且SG最近在上述两种一线治疗场景中获得了FDA的批准。
基于TROPION-Breast02试验结果，FDA已批准将Dato-DXd作为不适合PD-(L)1抑制剂的转移性TNBC患者的一线治疗。在不适合免疫治疗的TNBC患者中，与研究者选择的化疗相比，Dato-DXd显著改善了PFS(中位数10.8个月对5.6个月)和OS(23.7个月对18.7个月)。
目前还有研究正在评估Dato-DXd与durvalumab(Imfinzi)在TNBC一线治疗中的安全性和有效性。
治疗选择
根据佛罗里达州坦帕市莫菲特癌症中心(Moffitt Cancer Center)的Kathrin Dvir医学博士的说法，在这两种可用选择中，为每位患者选择最佳治疗方案是"价值百万美元的问题"。
Dvir表示："不应仅仅因为这两种都是靶向TROP2、具有拓扑异构酶I抑制剂载荷的ADCs，就认为这些药物可以互换使用。它们在不同III期人群中进行了研究，具有不同的入组标准、对照组、交叉规则和毒性特征。因此，最负责任的解释是细致入微的，而不是直接的跨试验比较。"
在ASCENT-03中，SG在不适合免疫治疗的患者中进行了评估，复发疾病患者需要有至少6个月的无病间隔。相比之下，TROPION-Breast02纳入了不适合免疫治疗的患者，无论其无病间隔如何，包括在完成治愈性治疗后立即复发的患者。
Dvir说："这一差异在临床上很重要，因为在治愈性治疗后早期复发通常反映更具抵抗性的肿瘤生物学特性。对于在完成围手术期治疗后很快复发的患者，TROPION-Breast02可能更接近我们面前的临床情况。相反，ASCENT-03为SG在某种程度上更有选择性的一线人群中提供了随机数据。TROPION-Breast02中缺乏交叉也使OS信号变得重要，尽管在比较跨试验结果时仍需谨慎。"
每种ADC的副作用特征也不同。SG通常与中性粒细胞减少症和腹泻相关，可能需要积极的支持性治疗，包括前期生长因子支持；Dato-DXd则具有独特的毒性特征，包括口腔炎或黏膜炎以及角膜炎等眼部事件，需要预防、早期识别和积极管理。
Dvir说："共同决策应考虑疾病的速度和负担、累及部位、早期治疗环境中先前暴露于免疫治疗或化疗的情况、脑转移的存在或风险、合并症和患者偏好。在实践中，这不仅仅是哪种药物具有最长中位PFS的问题。这是关于选择哪种方案的证据和毒性特征最适合我们面前的患者的问题。"
新选择、新靶点、新载荷
ADCs已成为转移性TNBC中越来越重要的治疗类别，通过肿瘤相关表面靶点选择性递送强效细胞毒性载荷。目前有三种ADCs获得FDA批准并被列入NCCN指南用于TNBC治疗。SG是一种靶向TROP2的ADC，与SN 38(伊立替康的活性代谢物)连接。Dato-DXd也是靶向TROP2的ADC，递送deruxtecan拓扑异构酶I抑制剂载荷。Trastuzumab deruxtecan(T-DXd; Enhertu)靶向HER2并递送相同的deruxtecan载荷，为HER2低表达(定义为免疫组化[IHC] 1+或IHC 2+/原位杂交[ISH]阴性)的TNBC肿瘤提供了一种选择。这些药物共同将TNBC的治疗领域扩展到了传统化疗之外，尽管它们的最佳序贯仍是临床研究的活跃领域。
然而，Kabraji解释说，研究表明，肿瘤细胞上这些靶蛋白的水平可能不是这些ADCs有效性的主要决定因素。
Kabraji说："我们意识到，蛋白质只是这些分子逐步效应的一部分。这意味着抗体将药物靶向细胞，但药物的活性部分——载荷——可以在细胞间传递，即使细胞没有高水平的靶点。"
尽管如此，Dvir表示，该领域迫切需要具有新靶点、新载荷和实用序贯策略的ADCs。
Dvir说："ADCs已从挽救治疗走向一线治疗，这对患者来说是一个重大进步。同时，目前大多数可用和新兴的ADCs仍然依赖于拓扑异构酶I抑制剂载荷。如果我们继续将类似的载荷提前到疾病过程的早期，我们需要了解耐药性、交叉耐药性以及在先前暴露于ADC后如何最佳序贯这些药物。"
在2026年美国临床肿瘤学会(ASCO)会议上，公布了新型首创双特异性抗体药物偶联物izalontamab brengitecan(iza-bren)的数据，该药物靶向EGFR和HER3，具有拓扑异构酶I抑制剂载荷。
III期PANKU-Breast02试验在中国进行，纳入了在经过一到二线先前治疗后进展的不可切除局部晚期或转移性TNBC患者。患者被随机分配接受iza-bren或医生选择的治疗。预先计划的中期分析显示，与对照组相比，iza-bren使PFS增加了一倍以上(中位数8.5个月对3.1个月)，并显著改善了OS(中位数15.9个月对12.5个月)。
Dvir说："这些结果令人印象深刻，因为它们显示了在经过大量预处理的人群中PFS和OS的改善，而在这种人群中生存获益通常难以实现。Iza-bren仍然使用拓扑异构酶I抑制剂载荷，但它通过EGFR和HER3引入了不同的靶向策略。这在科学上很有趣，在临床上也很重要。"
Dvir表示，如果结果在全球研究中得到验证，并且在更广泛的实践中其安全性特征仍然可控，iza-bren可能会成为该患者群体的可行治疗选择。
重要的是，如果患者先前暴露于任何ADC，则不符合PANKU-Breast02的入组条件，这并不反映现代标准治疗。
Kabraji说："该方案的主要挑战是现在有两个FDA批准的药物——SG和Dato-DXd——适用于这个群体。确定是否应序贯这些药物、如何序贯这些药物以及哪种药物耐受性更好、更有效将是未来的重要问题。"
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