纽约——本周四，美国食品药品监督管理局(FDA)咨询委员会的大多数专家仍然认为，目前没有足够证据支持在某些晚期乳腺癌患者血液中检测到ESR1突变（表明对一线治疗产生耐药性），但影像学检查尚未显示疾病进展的情况下，给予这些患者阿斯利康的卡米塞朗特(camizestrant)药物。
在考虑了阿斯利康为何认为这种治疗策略应获批准的论点、FDA对现有证据的担忧以及临床医生和乳腺癌患者的视角后，FDA向其肿瘤药物咨询委员会(ODAC)提问：基于循环肿瘤DNA(ctDNA)检测到的分子耐药性（但在影像学进展之前），将患者从芳香酶抑制剂转换为卡米塞朗特联合CDK4/6抑制剂，是否能提供临床意义上的益处。在投票中，以6比3的结果，ODAC成员认为现有证据无法令人信服地证明这种策略会给患者带来益处。
FDA通常会采纳其专家委员会的建议，因此ODAC的观点对阿斯利康提交的新药申请具有重要意义。该申请寻求批准卡米塞朗特联合CDK4/6抑制剂——辉瑞的爱博新(Ibrance, palbociclib)、诺华的凯泽纳(Kisqali, ribociclib)或礼来的唯可来(Verzenio, abemaciclib)——作为激素受体(HR)阳性、HER2阴性、局部晚期或转移性乳腺癌患者的一线内分泌治疗方案，一旦通过FDA批准的ctDNA检测发现ESR1突变。在SERENA-6试验中，Guardant Health公司的Guardant360检测被用于检测ctDNA中的ESR1突变，该公司也正在寻求FDA批准该检测作为在此情境下转换治疗的工具。
去年在美国临床肿瘤学会年会的一次全体会议上，研究人员报告称，在SERENA-6试验中，与继续使用激素疗法-CDK4/6抑制剂组合相比，在ESR1突变出现后给予卡米塞朗特而非芳香酶抑制剂，可额外提供中位6.8个月的无进展生存期。中期分析显示，卡米塞朗特组的中位无进展生存期为16个月，而对照组为9.2个月，这意味着与继续使用激素治疗的患者相比，转换为选择性雌激素受体降解剂(SERD)的患者疾病进展或死亡风险降低了56%。与对照组相比，卡米塞朗特组患者在健康状况恶化前的生存时间超过三倍，生活质量也更好，中位值分别为21个月和6.4个月。
然而，当时在中位随访12.6个月的情况下，尚无法确定这种策略是否延长了患者的总生存期。研究人员于去年6月在《新英格兰医学杂志》上发表了这些发现。
开启"潘多拉魔盒"
在ODAC会议上，阿斯利康的代表试图通过III期SERENA-6和其他试验的证据来证明，基于分子进展迹象早期转换治疗是一种生物学上合理的策略，可以让患者继续接受毒性较低的治疗，并比等待影像学进展后再转换治疗获得更好的生活质量，因为疾病在更复杂、更难治疗时才会显现进展。阿斯利康乳腺和妇科癌症全球临床战略负责人、晚期肿瘤学开发副总裁英格丽德·梅耶(Ingrid Mayer)表示，该试验设计"隔离了卡米塞朗特在干预ESR1突变克隆进化方面的效果"，并"延长了症状恶化前的无进展生存期"。她承认SERENA-6试验设计确实挑战了当前的常规做法，但敦促委员会考虑"向个性化医学迈进需要重新思考临床实践"。
然而，FDA的主要担忧是，SERENA-6试验并未设计用来直接测试与等到影像学进展时再改变治疗相比，在分子进展时转换为卡米塞朗特是否能为患者带来更长期的益处，特别是因为总生存期数据尚不成熟。FDA药品中心肿瘤学部门临床团队负责人米拉特·沙阿(Mirat Shah)在会议上表示："SERENA-6试验最大的问题是，批准卡米塞朗特药物将意味着支持一种尚未建立临床效益的治疗范式。目前尚不清楚在检测到ESR1突变时改变治疗，而不是等到影像学进展再开始新治疗，是否会改善患者的长期结果，如总生存期。" FDA审查人员认为，要检验这一假设需要不同的试验设计。
在会议上，专家们担心批准此方案是否会支持一种未经证实的生物标志物策略，因为虽然有充分证据表明ESR1突变具有预后价值（预示更差的结果），但该生物标志物在这一早期时间点预测卡米塞朗特治疗获益的能力尚未得到证实。他们担心，基于获益证据不足批准这种基于ctDNA的治疗转换策略可能会产生负面先例，促使更多药物试验使用ctDNA检测来改变治疗，这可能会伤害患者。
核心健康(Corewell Health)的肿瘤药剂师泰明熙(Ming-Hei Tai)在会议的公众评论环节表示："虽然ESR1突变为乳腺癌患者监测提供了一种新方法，但它尚未被确立为预测性生物标志物"，也没有被任何主要指南机构推荐用于此目的。"今天的批准将打开潘多拉魔盒，影响未来如何允许运行生物标志物试验。它将表明像SERENA-6这样的试验设计足以在进展前验证预测性生物标志物。我敦促委员会考虑这一决定对未来每个生物标志物试验的影响。"
然而，乳腺癌患者作证说，他们希望根据生物标志物尽早采取行动并防止耐药性，并敦促委员会和FDA支持基于ctDNA的治疗范式。35岁时被诊断为IV期乳腺癌并成功治疗的凯西·弗拉赫蒂(Kacie Flaherty)表示，她曾要求她的肿瘤科医生进行ctDNA检测以提前预防疾病进展，但她的医生拒绝了，因为如果检测到突变，没有相关指导说明该怎么做。她说："虽然转移性乳腺癌最终可能会赶上我，但如果我只有几个月的时间来安排余生，我希望尽可能提前得到通知。"
埃默里大学温希普癌症中心格伦家庭乳腺中心的主任、SERENA-6研究者凯文·卡林斯基(Kevin Kalinsky)在阿斯利康的数据展示期间表示："自从我接受培训以来，患者一直希望有一种可操作的血液生物标志物来告知治疗是否有效。通过ESR1突变，我们终于有了这样的标志物，而通过卡米塞朗特，我们有了有效针对它的方法。"
数据不确定性
另一方面，国家健康研究中心(National Center for Health Research)创始人兼主席戴安娜·祖克曼(Diana Zuckerman)作为公众评论员警告称，不应在证据不足的情况下批准这种新范式。"早期治疗听起来不错，但更早使用有毒疗法可能弊大于利，"祖克曼说。"如果治疗无法证明能延长寿命，更早使用有毒疗法可能弊大于利。"
在SERENA-6试验中，接受至少六个月一线芳香酶抑制剂和CDK4/6抑制剂治疗的HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者，每两到三个月使用Guardant360检测ESR1突变。那些ctDNA呈阳性但未显示影像学进展的患者被随机分配转换为卡米塞朗特联合CDK4/6抑制剂，或继续接受激素治疗联合CDK4/6抑制剂。
在研究中，一旦患者显示影像学进展，他们可以接受研究者选择的后续治疗。为了了解在ctDNA呈阳性时转换为卡米塞朗特是否具有持久益处，SERENA-6的研究人员追踪了无进展生存期2（PFS2）——即从患者在研究中被随机分配开始，到他们第一次进展并接受另一种治疗，再到他们第二次进展或死亡的时间。
在对患者进行近两年的中位随访后，卡米塞朗特组的中位PFS2为25.7个月，比对照组的19.1个月长了6个多月。阿斯利康在简报文件中表示："这些结果表明，无进展生存期的益处延续到初始进展之后，反映了在进展后时期的持续疗效。"阿斯利康还指出，基于ctDNA的转换策略使卡米塞朗特组的一些患者能够继续接受基于内分泌的治疗，并延迟对化疗的需求，这与比对照组更好的生存率相关。
然而，FDA并不接受PFS2作为反映卡米塞朗特持续效果的终点指标。FDA的沙阿指出，PFS2并不能隔离试验药物的效果，因为它评估的是随机治疗和后续治疗的综合效果。
该机构进一步指出，在第一次进展后，两组患者可能接受了各种不同的治疗，而且试验不允许对照组患者交叉使用卡米塞朗特。研究者还可以根据患者的症状恶化、临床背景、明确的影像学进展和RECIST标准来确定第二次进展，并且可以使用除CT和MRI以外的影像学方法。该机构认为，这些设计决策进一步混淆了研究结果的可解释性。
总体生存期最终是说服FDA的关键指标，可以确定基于ctDNA的转换策略是否确实让患者活得更长。该数据尚未完全成熟，要再等两年才能得出结果。"鉴于最终总生存期分析的目标效力为63%，FDA担心SERENA-6可能无法在总生存期上达到统计学显著性，"该机构在简报文件中写道。阿斯利康的专家指出，SERENA-6并未设计用来证明总生存期的优越性，但强调目前的数据表明卡米塞朗特组在总生存期方面没有损害。
现实世界检测担忧
咨询委员会成员还强调了关于检测频率以及Guardant360的检测限将如何影响患者和临床实践的不确定性。
在SERENA-6中，研究人员每两到三个月使用Guardant360对约3,300名患者进行ESR1突变检测，在548名患者中检测到突变，并随机分配了315名患者，其中157名转换为卡米塞朗特，158名继续使用芳香酶抑制剂。第一次检测就在略超过一半的ctDNA阳性患者中检测到ESR1突变，而在五次检测内，近90%的患者ctDNA检测呈阳性。
在ODAC会议之前，古根海姆证券(Guggenheim Securities)医疗保健股权研究主管苏布·南比(Subbu Nambi)在给投资者的报告中写道，如果FDA批准这一卡米塞朗特适应症，Guardant也获得其检测的批准是合理的。根据阿斯利康对卡米塞朗特市场机会的预测，南比指出，在八个主要工业化国家中，多达134,000名患者可能会使用Guardant360 CDx检测新出现的ESR1耐药突变，以确定他们是否有资格转换为卡米塞朗特。
然而，在考虑了专家们对报销和其他现实世界中检测获取限制的担忧后，南比警告投资者不要期望ctDNA检测的使用频率与SERENA-6试验中相同。因此，古根海姆并没有模拟Guardant360液体检测在FDA批准治疗适应症后的大量使用量，但南比认为SERENA-6是"肿瘤学家如何看待重复检测价值的长期转变的开始"。
委员会成员指出，在现实世界中实施连续检测将由肿瘤学家来操作。"这里的证据标准应该很高，因为它从根本上改变了我们的工作方式，我确实同意FDA的担忧，即所有后续试验都会这样做，而没有证据表明它能改善结果，"ODAC成员、国家癌症研究所女性恶性肿瘤分部高级研究员斯坦利·利普科维茨(Stanley Lipkowitz)表示。他指出，如果SERENA-4试验（比较一线卡米塞朗特联合凯泽纳与无论ESR1突变状态如何的芳香酶抑制剂和凯泽纳）结果为阳性，那么可能会消除关于在此类晚期乳腺癌环境中基于ctDNA转换的争论。
ODAC的患者代表娜塔莉·康帕尼·波蒂斯(Natalie Compagni Portis)在解释她认为证据未显示临床意义益处的投票时说："真正改变范式并真正向患者保证更早治疗意味着乳腺癌转移患者能够生活得更好和/或活得更长，这是一个令人兴奋的可能性。但我真的怀疑我们是否在利用转移性乳腺癌女性的希望，认为如果她们能更早知道，疾病的轨迹会不同。"
投票认为试验确实显示临床意义益处的委员会成员似乎对试验设计的创新性印象深刻。"我同意FDA的观点，这代表了一种新的治疗范式，可能需要更高的证据标准，但问题在于这个标准应该是什么，"ODAC主席、哥伦比亚大学医学中心赫伯特·欧文综合癌症中心的乳腺癌肿瘤学家尼尔·瓦桑(Neil Vasan)在解释他投赞成票的原因时说。"FDA正确地指出，该试验没有定义最佳治疗序列[一线治疗后]，但该领域本身尚未定义一个。"
他指出，在二线HR阳性乳腺癌治疗中，患者正根据生物标志物、毒性反应和获取途径接受各种治疗，并补充说，一个完美的试验会将患者锁定在治疗中，但鉴于该领域发展迅速，这些治疗很快就会过时。"这一讨论指出了一个更广泛的需求，即ctDNA[检测]已经在塑造临床试验和实践，我们需要更清晰的指导，说明如何在转移性癌症中应对分子进展，因为该领域已经开始转变，"他说。
FDA官员表示，该机构打算与该领域的专家合作，制定更具体的疾病指导，说明如何使用ctDNA检测。
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