FDA重启瑞维鲁单抗/卡瑞利珠单抗用于晚期肝细胞癌的审查
关键要点
- FDA将对瑞维鲁单抗和卡瑞利珠单抗进行整合审查，将其视为单一治疗单元，处方药用户付费法案(PDUFA)目标审批日期为2026年7月23日。
- 监管风险仍集中在解决此前导致2024年5月和2025年3月收到完全回应函(CRLs)的生产问题上，包括工厂检查的准备情况。
- CARES-310试验显示，与索拉非尼相比，中位总生存期(OS)为23.8个月对15.2个月(HR 0.64)，中位无进展生存期(PFS)为5.6个月对3.7个月(HR 0.52)。
- 3/4级毒性可控，主要包括高血压(38%)、AST/ALT升高(17%/14%)和掌跖红斑感觉不良综合征(12%)。
- 欧洲实践框架，包括BCLC 2025策略和ESMO指南，已将这种口服TKI-PD-1组合认定为不可切除肝细胞癌的一线治疗选择。
美国食品药品监督管理局(FDA)已重新接收并受理瑞维鲁单抗(原名阿帕替尼)和卡瑞利珠单抗(SHR-1210)的新药申请(NDA)和生物制品许可申请(BLA)，用于不可切除或转移性肝细胞癌(HCC)的一线治疗，这标志着该机构第三次正式审查该组合疗法。
据瑞维鲁单抗NDA的赞助商Elevar Therapeutics表示，FDA将对这一治疗方案进行整合审查，将这两种药物视为单一治疗单元。因此，该机构已设定处方药用户付费法案(PDUFA)目标审批日期为2026年7月23日。
此次重新提交是在一系列监管挫折之后进行的，旨在解决此前导致2024年5月和2025年3月收到完全回应函(CRLs)的生产相关问题。
Elevar Therapeutics首席执行官Dong-Gun Kim在一份新闻稿中表示："我们将继续与卡瑞利珠单抗BLA赞助商恒瑞医药紧密合作，确保在整个FDA审查过程中做好充分准备，包括相关生产设施的检查。我们还将与FDA保持积极沟通，并专注于实现成功的结果。"
临床疗效：CARES-310试验
支持这些申请的数据来自已完成的3期CARES-310试验(NCT03764293)，这是一项国际性、随机、开放标签试验，评估了瑞维鲁单抗(一种口服VEGF酪氨酸激酶抑制剂[TKI])和卡瑞利珠单抗(一种抗PD-1抗体)组合与口服激酶抑制剂索拉非尼(Nexavar)的对比效果。在这项试验中，共有543名不可切除或转移性HCC成年患者以1:1的比例随机分配，接受卡瑞利珠单抗(每2周静脉注射200毫克)加瑞维鲁单抗(每日口服250毫克)或索拉非尼(每日口服400毫克，每日两次)。
在2024年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布的最终分析数据以及发表在《柳叶刀·肿瘤学》(The Lancet Oncology)上的结果显示，该组合在总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)这两个主要终点上均显示出具有临床意义的成功，且在关键亚组中获益一致。关键的是，组合疗法组的中位OS达到23.8个月(95% CI, 20.6-27.2)，而索拉非尼组为15.2个月(95% CI, 13.2-18.5)(HR, 0.64; 95% CI, 0.52-0.79; P<.0001)，这意味着死亡风险降低了36%。
此外，与索拉非尼相比，组合疗法显著延长了中位PFS，分别为5.6个月(95% CI, 5.5-7.4)和3.7个月(95% CI, 2.8-3.7)(HR, 0.52; 95% CI, 0.41-0.65; P<.0001)。
安全性方面，组合疗法组最常见的3级或4级治疗相关不良事件包括高血压(38%)、掌跖红斑感觉不良综合征(12%)、天门冬氨酸氨基转移酶升高(17%)和丙氨酸氨基转移酶升高(14%)，整体安全性可控。
实践中的潜在新型TKI组合疗法
在获得监管批准之前，包括2025年巴塞罗那临床肝癌治疗策略和欧洲肿瘤内科学会(ESMO)指南在内的多项欧洲临床实践指南已将该组合列为不可切除HCC的一线治疗选择。
基于口服TKI的组合疗法将为不适合当前治疗方案或偏爱不同给药机制的患者提供潜在的替代选择。FDA对生产整改措施以及CARES-310数据稳健性的下一次评估，对于2026年中旬美国患者而言将至关重要。
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