α-突触核蛋白（α-synuclein）作为帕金森病发病机制中的主要蛋白质，其聚集的精确分子机制尚未被完全理解。图片来源：今藤昌哉教授和服部信孝教授/日本顺天堂大学
帕金森病(PD)是一种与年龄相关的进行性神经退行性疾病。PD发病机制的标志是在大脑黑质区域神经元中积累的路易小体(LBs)，这些路易小体损害神经元并导致疾病的运动症状。
α-突触核蛋白(α-syn)是一种错误折叠的蛋白质，它会聚集并形成纤维，从而导致LBs的形成。这一聚集过程背后的精确分子机制尚未被揭示。
随着全球越来越多的老年人患有帕金森病和其他神经退行性疾病，了解聚集过程、寻找潜在的治疗靶点以减轻或抑制聚集并减缓疾病进展变得尤为重要。
液-液相分离(LLPS)和UBQLN2的作用
液-液相分离(LLPS)是一种均匀混合物自发分成两种具有不同成分浓度的液相的过程，通常被认为是α-syn聚集的原因。尽管之前已有报道指出α-syn存在LLPS，但问题依然存在：它们是否参与催化聚集的早期阶段？
主要参与维持蛋白质稳态的Ubiquilin-2 (UBQLN2)蛋白在某些生理条件下也会经历LLPS。有趣的是，已知它与几种神经退行性疾病有关。
由UBQLN2形成的液滴是否在催化α-syn蛋白聚集？
由日本顺天堂大学医学院的今藤昌哉教授、服部信孝教授、武井朋希博士和笹泽由纪子博士领导的一组研究人员决定揭示UBQLN2在α-syn聚集和纤维形成中的作用。
"通过揭示触发聚集过程的机制，我们希望找到新的方法来预防它，并最终有助于开发改变疾病的治疗方法，"今藤教授在谈到发表在EMBO杂志上的研究背后的动机时表示。
方法和主要发现
该研究涉及了解蛋白质-蛋白质相互作用的方法。两种蛋白质都进行了荧光标记，并使用了显微技术。SH-SY5Y细胞系用于体外研究。还研究了散发性PD患者的大脑切片，以观察UBQLN2的定位。
该研究证实了α-syn在UBQLN2 LLPS中的整合。每种蛋白质都有多个结构域或区域，它们参与不同的功能。
确定参与相互作用的结构域很重要，因为它有助于开发治疗策略。α-syn主要与UBQLN2的STI1区域相互作用。
"UBQLN2的STI1-2结构域直接与α-syn相互作用，促进UBQLN2凝聚物内的α-syn聚集，"笹泽博士解释道。研究人员发现了UBQLN2存在于从散发性PD患者收集的大脑切片的黑质区域。这证实了它参与α-syn聚集和纤维形成。
潜在治疗化合物SO286
研究人员还想了解1,2,3,6-四-O-苯甲酰基-粘液肌醇(SO286)是否在防止α-syn聚集中起作用。
研究发现该化合物与UBQLN2相互作用，阻止其自身关联和液滴形成，并且有趣的是，它与参与UBQLN2和α-syn相互作用的同一区域结合。当该化合物与UBQLN2相互作用时，它与α-syn的相互作用被阻止，从而最小化α-syn聚集过程。
PD的治愈方法尚未被发现，目前现有的治疗计划围绕缓解症状展开。由于这是一种进行性神经退行性疾病，找到一种最小化聚集并减缓大脑中LB沉积的方法非常重要。
研究人员终于发现了一种潜在的α-syn聚集机制。这可能为PD和其他相关疾病的新治疗方法打开大门。
"我们的研究指出了神经退行性疾病的一个有希望的治疗方法。阻断像UBQLN2这样的蛋白质的纤维催化活性的化合物可以开发成药物，从而防止有害聚集物的形成，"服部教授总结道。
更多信息： 武井朋希等人，Ubiquilin-2液滴催化α-突触核蛋白纤维形成，《EMBO杂志》(2025)。DOI: 10.1038/s44318-025-00591-1
期刊信息： EMBO杂志
由顺天堂大学提供
引用： 发现蛋白ubiquilin-2促进与帕金森病相关的α-突触核蛋白聚集(2025年11月26日)
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