帕金森病(PD)是一种与年龄相关的进行性神经退行性疾病。PD病理发生的标志是路易小体(LBs)在大脑黑质区域的神经元中积累，损害这些神经元并导致疾病的运动症状。α-突触核蛋白(α-syn)是一种错误折叠的蛋白质，它会聚集并形成纤维，从而导致LBs的形成。这一聚集过程背后的精确分子机制仍有待揭示。随着全球越来越多的老年患者遭受帕金森病和其他神经退行性疾病之苦，了解聚集过程、寻找潜在的治疗靶点以减轻或抑制聚集、并减缓疾病进展变得尤为重要。
液-液相分离(LLPS)是一种均匀混合物自发分成两个具有不同成分浓度的液相的过程，通常被认为是α-syn聚集的原因。尽管之前已有报道α-syn会发生LLPS，但问题仍然存在：它们是否参与催化聚集的早期阶段？泛素连接蛋白2(UBQLN2)是一种主要参与维持蛋白质稳态的蛋白质，在某些生理条件下也会发生LLPS。有趣的是，已知它与几种神经退行性疾病相关。
UBQLN2形成的液滴是否在催化α-syn蛋白质聚集？由日本顺天堂大学医学院教授伊本雅也、教授服部伸隆、武井智树博士和笹泽由纪子博士领导的研究团队决定揭示UBQLN2在α-syn聚集和纤维形成中的作用。伊本教授在谈到这项研究的动机时表示："通过揭示触发聚集过程的机制，我们希望找到新的方法来防止它，并最终有助于开发疾病修饰治疗方法。"该研究于2025年10月14日在线发布，并于2025年11月17日发表在《EMBO杂志》第44卷第22期上。
该研究涉及理解蛋白质-蛋白质相互作用的方法。两种蛋白质都进行了荧光标记，并使用了显微技术。SH-SY5Y细胞系用于体外研究。还研究了散发性PD患者的大脑切片，以观察UBQLN2的定位。
研究表明α-syn被整合到UBQLN2 LLPS中。每种蛋白质都有多个结构域或区域，它们参与不同的功能。识别参与相互作用的结构域很重要，因为它有助于开发治疗策略。α-syn主要与UBQLN2的STI1区域相互作用。笹泽博士解释说："UBQLN2的STI1-2结构域直接与α-syn相互作用，促进UBQLN2凝聚物内的α-syn聚集。"研究人员在从散发性PD患者收集的大脑切片的黑质区域发现了UBQLN2的存在。这证实了它在α-syn聚集和纤维形成中的作用。
研究人员还想知道1,2,3,6-四-O-苯甲酰基-muco-肌醇(SO286)是否在防止α-syn聚集中发挥作用。发现该化合物与UBQLN2相互作用，阻止其自身关联和液滴形成。有趣的是，该化合物结合到参与UBQLN2和α-syn相互作用的相同区域。当该化合物与UBQLN2相互作用时，它与α-syn的相互作用被阻止，从而最小化了α-syn聚集过程。
PD的治愈方法尚未发现，目前现有的治疗计划主要围绕缓解症状展开。由于这是一种进行性神经退行性疾病，找到一种方法来最小化聚集并减缓大脑中LB沉积变得尤为重要。研究人员终于发现了一种潜在的α-syn聚集机制。这可以为PD和其他相关疾病的新治疗方法打开大门。服部教授总结道："我们的研究指出了神经退行性疾病的一种有希望的治疗方法。可以开发阻断UBQLN2等蛋白质的纤维催化活性的化合物作为药物，从而防止有害聚集体的形成。"
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