洛克菲勒大学 2025年9月16日
神经退行性疾病的首要特征是神经元通信障碍。在脑细胞死亡前，负责清除突触蛋白废物的精密清理机制已率先失灵。当蛋白质清理系统失效时，神经元间的突触连接受损，导致认知、语言、记忆以及基础生理功能信号传导逐步中断。
近日发表于《美国国家科学院院刊》（PNAS）的研究提出了创新解决方案：通过提升PI31蛋白水平可有效阻止异常蛋白在突触处堆积，避免形成致命蛋白斑块。在帕金森病模型动物（果蝇和小鼠）中，增强PI31表达成功恢复突触功能、延缓神经退行性病变，使动物寿命显著延长。该突破不仅为罕见遗传性神经疾病带来治疗希望，更为阿尔茨海默病治疗和年龄相关认知衰退干预开辟新路径。
"阿尔茨海默病、帕金森病等本质上都是突触功能障碍疾病。我们已揭示清除突触异常蛋白的新机制，这将推动年龄相关神经疾病治疗领域的范式革命。" 洛克菲勒大学程序性细胞死亡与癌症生物学实验室主任Hermann Steller教授指出。
淀粉样斑块：病因还是症状？
数十年来，神经科学界盛行"淀粉样蛋白假说"，认为阿尔茨海默病特征性的β淀粉样斑块和tau蛋白缠结是导致神经元死亡的直接原因。然而靶向清除斑块的疗法临床效果有限，促使研究团队重新审视斑块的本质。
Steller教授指出："蛋白聚集物固然有害，但我们的研究显示它们更可能是疾病发展的结果而非起因。" 其团队早前研究揭示，神经退行性病变始于蛋白酶体运输系统的失灵。这些蛋白质降解机器需从细胞体长途运输至神经末梢，持续清理突触处的受损蛋白以维持神经通讯。运输受阻将导致蛋白废物堆积、突触信号中断，此时针对斑块的治疗已为时过晚。
2019年研究发现PI31作为关键适配蛋白，既负责将蛋白酶体装载至分子马达，又参与其在突触的组装。当PI31缺失时运输停滞，异常蛋白聚集形成斑块。缺乏PI31的果蝇和小鼠出现神经退行性病变，而FBXO7基因突变导致PI31功能异常已被证实与多种神经疾病相关。
"我们在阿尔茨海默病、ALS和帕金森病患者中均发现PI31基因变异。" Steller教授强调，"从果蝇到小鼠的验证使我们确信其治疗潜力。"
革新型疗法的探索
为验证PI31增强疗法的可行性，研究团队聚焦FBXO7基因突变导致的罕见早发性帕金森综合征。该模型具有重要临床价值，且FBXO7与PI31存在直接调控关系。
在果蝇模型中，FBXO7同源基因失活导致运动障碍及蛋白酶体运输障碍。补充PI31后，蛋白酶体运输功能显著恢复，运动症状明显改善。在FBXO7缺陷小鼠模型中，适度增加PI31水平即可显著抑制神经元退化、维持运动功能，部分小鼠寿命延长近四倍。值得注意的是，PI31还可有效清除阿尔茨海默病标志性的tau蛋白异常聚集。
研究结果显示，PI31过表达能精准修复突触蛋白酶体运输系统，在果蝇和小鼠模型中全面改善神经退行性病变。"在小鼠模型中挽救多种缺陷的效果令人惊叹。" Steller教授评价道。
目前研究团队正推进PI31对老年小鼠认知功能的改善研究，为人类疗法的临床前开发奠定基础。最新预印本研究表明，携带PI31基因罕见突变的人群普遍存在神经退行性疾病谱系，提示该疗法可优先应用于FBXO7或PI31缺陷的罕见病例。Steller教授预测，针对罕见病的突破将为延缓年龄相关认知衰退和治疗常见神经疾病提供普适性策略。
"令人振奋的是，这项突破不仅适用于我们的果蝇和FBXO7小鼠模型。" Steller教授总结，"科学证据表明，未来我们有望真正实现对抗衰老相关的认知衰退。"
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