在寻找阿尔茨海默病答案的过程中，研究人员正密切关注大脑的免疫系统。一项新研究揭示了关键免疫细胞——微胶质细胞如何成为大脑对抗导致记忆丧失和认知混乱的有毒蛋白积累的秘密武器。科学家已识别出一种特殊受体，它帮助这些免疫细胞保持大脑清洁健康——失去它可能意味着麻烦。
阿尔茨海默病导致大脑缓慢退化。其最具破坏性的影响之一是称为β-淀粉样蛋白的粘性蛋白的积累。这些蛋白质聚集在一起形成有害的团块，称为斑块。随着时间推移，它们会损害神经细胞，使人难以思考、记忆和学习。但并非所有具有这些斑块的人都会以相同方式经历疾病。有些人症状较轻，研究人员想知道原因。
大脑的垃圾清理工
微胶质细胞是像大脑清洁工一样的免疫细胞。它们搜索并清理不需要的物质，包括β-淀粉样蛋白。这些微小细胞在发育早期从卵黄囊衍生组织中产生，并在大脑中终身存在。它们不仅清除垃圾——还帮助维持平衡、对抗感染和修复损伤。
在某些人中，微胶质细胞比其他人工作得更好。加州大学旧金山分校的科学家使用称为5xFAD的阿尔茨海默病小鼠模型研究了这种差异。这些小鼠携带与阿尔茨海默病相关的五种突变，并发展出与人类相似的症状，包括β-淀粉样蛋白斑块积累和记忆问题。他们的发现可能会改变研究人员治疗该疾病的方式。
一个受体，重大影响
这一发现的核心是一种名为ADGRG1的受体。这种蛋白质位于微胶质细胞表面，在其功能发挥中起着关键作用。它属于一大类被称为粘附G蛋白偶联受体(aGPCRs)的蛋白质，这些蛋白质通常参与细胞通讯，是药物开发的常见靶点。
当科学家在微胶质细胞中删除ADGRG1基因时，结果是惊人的。没有它，微胶质细胞几乎无法触及β-淀粉样蛋白。斑块快速增长，小鼠表现出更严重的脑损伤和严重的记忆问题。它们的大脑失去了更多神经元，难以完成正常小鼠能轻松执行的任务。
ADGRG1的存在则产生了相反的效果。当活跃时，它在微胶质细胞内触发一连串反应，激活一种称为MYC的关键转录因子。MYC开启了几个负责关键任务的基因，如清除废物、消化有害物质和保持微胶质细胞健康状态。简言之，ADGRG1赋予微胶质细胞在细胞水平对抗阿尔茨海默病的能力。
微胶质细胞如何控制疾病严重程度
为了了解这如何适用于人类，研究团队重新分析了过去阿尔茨海默病研究的脑样本。在那些仅表现出轻度症状后去世的个体中，微胶质细胞具有高水平的ADGRG1。这表明它们正在积极清除β-淀粉样蛋白并减缓疾病进展。但那些患有严重阿尔茨海默病的人ADGRG1水平较低。他们的微胶质细胞已停止工作，允许斑块扩散和症状恶化。
"这种受体帮助微胶质细胞多年来保持大脑健康，"加州大学旧金山分校儿科神经学家、该研究的主要研究人员之一皮贤华医学博士说道。她的工作支持了这样一个观点：微胶质细胞的功能，而不仅仅是斑块数量，会影响阿尔茨海默病患者的病情严重程度。
研究团队不仅使用小鼠大脑，还使用转化为微胶质细胞的人类胚胎干细胞来确认他们的发现。这些实验室培养的细胞表现出相同的行为：具有ADGRG1时，它们热切地消耗β-淀粉样蛋白；没有它时，它们几乎不反应。
通往治疗的新途径
这些结果可能对未来阿尔茨海默病疗法产生重大影响。由于ADGRG1是一种G蛋白偶联受体，它可能是一个理想的药物靶点。这类受体已经构成当前药物的很大一部分，治疗从过敏到心脏病等各种疾病。
开发增强ADGRG1活性的药物可以帮助阿尔茨海默病患者的微胶质细胞更好地发挥作用，可能减缓甚至阻止疾病发展。"有些人很幸运拥有负责任的微胶质细胞，"皮贤华说。"但这一发现创造了开发药物的机会，使每个人的微胶质细胞都能有效对抗β-淀粉样蛋白。"
尽管需要更多研究，特别是在人类中，但这项工作突显了靶向微胶质细胞通路的前景。未来的治疗方法可能不会直接试图破坏β-淀粉样蛋白斑块，而是专注于帮助大脑自身的免疫细胞完成工作。
理解微胶质细胞的全部潜力
微胶质细胞长期以来一直被误解。最初，科学家认为它们通过触发大脑炎症造成更多伤害而非好处。但现在，越来越清楚的是，它们的作用更为复杂。它们既可以是保护者，也可以是攻击者——取决于它们如何被激活。
在阿尔茨海默病的情况下，正确的激活至关重要。通过ADGRG1开启MYC通路，微胶质细胞可以进入保护模式。它们增强清除废物、修复损伤和支持神经元的能力。研究表明，微胶质细胞状态是抗击神经退行性疾病的关键。
对微胶质细胞行为的这种更深入理解正在改变阿尔茨海默病研究的方向。它表明，仅靠基因并不能决定疾病的严重程度。相反，微胶质细胞如何应对这些基因风险——特别是通过ADGRG1-MYC等通路——可以塑造大脑的韧性。研究人员对这些免疫细胞了解得越多，他们就能更好地指导未来治疗。
研究结果已在线发表在《神经元》杂志上。
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