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如果你面临一种严重疾病，最好希望它不是罕见病。
在经历了通常曲折的诊断过程后，罕见病患者很可能会发现，有效的治疗选择并不存在，而且短期内也看不到希望。许多罕见病尚未被充分了解，在极小的患者群体中开展研究实际上几乎是不可能的。大多数药物研发不会成功，即使成功，由于患者数量少，市场需求和经济回报也会很低，无论这些药物对患者多么有益。制药公司通常会将注意力转向其他领域。
认识到这些挑战，政策制定者自1980年代以来一直在努力鼓励罕见病药物研发。他们已指定联邦研究资金，在美国食品药品监督管理局(FDA)设立了专门项目，延长了竞争保护期以帮助确保利润，并为罕见儿科疾病药物提供了丰厚的激励措施。然而，影响约3000万美国人的罕见病中，95%仍没有任何获批的治疗方法。
一些人指责FDA。他们认为该机构过于僵化，对罕见病药物施加了不可能的要求，并要求提供不合理的效果和安全性证明。有人建议，如果FDA干脆让开道路，患者的情况会更好——不仅限于罕见病治疗，而且在更广泛的范围内也是如此。
当前政府似乎决心采取这一做法，至少对于符合"让美国再次健康"(Make America Healthy Again)议程的产品，如干细胞和迷幻剂（暂且不提最近对新冠疫苗和堕胎药物的干预）。
FDA的大量专家已被替换或以其他方式被迫离开该机构。专员马丁·马卡里(Martin Makary)提议仅基于药物的科学合理性来批准药物，而该机构的首席医学和科学官则承诺"在罕见病治疗出现初步希望迹象时立即采取行动"——这可能会使治疗方法更快地提供给患者，尽管许多最初看起来有希望的药物最终被证明无效。
就在上个月，FDA宣布批准了一种药物，专员声称该药物将帮助"数十万患有自闭症的儿童"，但这一批准并非基于临床试验，而是基于40名患有潜在相关疾病的患者的已发表病例报告——令人担忧且前所未有的是，将轶事作为疗效证据。
要求解除FDA监管职能的呼声正来自内部。
对FDA把关角色的批评当然不是新鲜事，但批评者现在特别活跃。他们期望政府能够突破所谓的官僚障碍，呼吁白宫和新的FDA领导层在批准罕见病药物时，更多关注如何让公司对开发罕见病治疗并将其推向市场保持经济兴趣，而非安全性和有效性。
对罕见病药物采取不同的评估方式是合理的，因为通常的市场驱动激励往往无法产生治疗选择。这就是为什么FDA几十年来在这些批准方面表现得异常灵活。当然，FDA有时会说不——但如果它拒绝的药物本来就不够好呢？
理想情况下，你希望看到药物的有效性在至少两项研究中得到重复验证，以确保结果的可靠性。对于获批治疗常见疾病（癌症除外）的药物，这种重复验证是典型的。但对于获批的罕见病药物（同样癌症除外），只有13%依赖于多项严格的临床试验来证明其有效性。最近的FDA政策已明确表示，这种单研究方法将成为罕见病药物的常规做法，并可能适用于未来其他疾病。
罕见病药物也越来越常获得"加速批准"，这一途径允许基于预测而非已证实的益处来批准严重疾病的药物。公司必须在批准后完成所需的研究，但即使这些研究失败，FDA也允许药物继续在市场上销售。杜氏肌营养不良症的最新基因疗法就发生了这种情况，该疗法后来与患者死亡有关联。
即使不在加速批准范围内，该机构有时也会批准那些未能达到预先选定目标以证明药物有效的药物。最近的一项研究发现，这种情况在十分之一的批准中发生，其中约一半是针对罕见病的。
尽管有这种灵活性，批评仍在继续。人们往往不将FDA拒绝批准某种药物视为关键的警示信号，而是假设FDA一定是错的。
以FDA最近对巴思综合征(Barth syndrome)药物elamipretide的处理为例。巴思综合征是一种极为罕见、危及生命的遗传性疾病，其特征是心脏、肌肉和免疫系统异常，全球约有300名患者。
鉴于患者数量极少，开发elamipretide的Stealth BioTherapeutics公司仅对12人进行了试验，结果未能证明该药物有效。一些患者继续参与试验的延长版本，在步行距离和疲劳测试中表现似乎更好。然而，FDA合理地担心这可能是因为患者知道自己正在接受该药物治疗，导致了安慰剂效应。
在审查证据后，FDA于2025年5月发布信函，拒绝批准elamipretide。不过，考虑到灵活性的需要，该机构为基于新的未经验证的患者受益指标——膝部肌肉力量改善——的批准留下了余地。9月，在患者倡导者和国会议员的大量公开批评后，FDA授予该药物加速批准。Stealth公司现在必须完成另一项研究，以确定该治疗是否真的帮助患者——但即使这项研究失败，该机构也可能不会撤销批准。
即使elamipretide最终无效，人们可能会疑惑，仅仅批准它会有什么害处。也许它可以给那些别无选择的患者带来一些希望，同时鼓励公司不要放弃罕见病研究。
问题是：那些批评FDA设定标准过高的人，对未能显示益处的试验数据不屑一顾，认为这并不意味着药物无效。但要证明一种药物不起作用是非常困难的。如果以此为标准，FDA审查员应该直接关门，对任何看起来不会杀死患者的药物都盖上通用的"批准"印章。
当FDA运转良好时，其批准向患者（及其医生和保险公司）传递的信号是"这种药物已被证明有效"——或者至少是"这种药物极有可能有效"。如果FDA批准的意义降低，比如"这种药物尚未被证明无效"，那么它就未能服务患者，使他们的情况并不比在电商平台上浏览未经证实的膳食补充剂更好。如果被误导而将FDA批准视为有益的有意义指标，他们的情况甚至可能更糟。
罕见病患者，像所有患者一样，应该获得真正有效的药物。证明其药物有效的责任必须由公司承担。通过改变FDA审批标准来转移或改变这一责任不会有所帮助，但其他改变可能会。例如，政策制定者可以改进现有的法律途径，允许患有严重疾病的患者尝试尚未获批的试验性药物。联邦政府还可以增加对理解、诊断和治疗罕见病所需研究的支持，帮助公司专注于最有希望的目标并最大限度地减少失败。不幸的是，政府持续削弱联邦卫生机构和研究，反而阻碍了罕见病科学的发展。
公众对FDA等机构的信任已经所剩无几。要求该机构不顾证据批准更多罕见病药物，只会使这一问题更加恶化——而且很可能不会让罕见病患者的情况变得更好。政策制定者、公司和患者倡导者不应责怪FDA，而应尽其所能，将更好的药物提交给该机构的审查员。
霍莉·费尔南德斯·林奇(Holly Fernandez Lynch)是宾夕法尼亚大学伦纳德·戴维斯卫生经济学研究所(Leonard Davis Institute of Health Economics)的高级研究员，同时也是该校医学伦理与法律副教授。雷什玛·拉马钱德兰(Reshma Ramachandran)是耶鲁医学院的家庭医学医师和助理教授，她在该院共同领导耶鲁监管严谨性、诚信与透明度合作组织(Yale Collaboration for Regulatory Rigor, Integrity and Transparency)。
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