研究人员对Enhertu（trastuzumab deruxtecan）进行了真实世界分析，发现该药物在治疗转移性乳腺癌方面具有显著疗效，尽管生存结果未达到临床试验数据。
Enhertu（Enhertu; 阿斯利康, 第一三共），通常称为T-DXd，在HER2阳性疾病患者中表现出最佳疗效，其真实世界无进展生存期（PFS）为1年。
研究人员还发现，在接受T-DXd治疗之前使用sacituzumab govitecan-hziy（Trodelvy，吉利德科学公司）治疗的三阴性乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）比单独接受T-DXd的患者更差。
“T-DXd是有史以来最有效的乳腺癌治疗药物之一，”丹娜—法伯癌症研究所的高级研究研究员Paolo Tarantino医学博士、哲学博士告诉Healio。“我们预计会看到鼓舞人心的真实世界疗效，基本上，我们观察到了这一点。我们确实看到了非常有希望的真实世界结果，但有一些限制。”
“重要的是确认疗效”
美国食品和药物管理局（FDA）于2019年加速批准T-DXd作为一种三线治疗HER2阳性转移性乳腺癌的HER2靶向抗体-药物偶联物（ADC）。
从那时起，根据研究背景，基于各种试验结果，T-DXd获得了在早期环境和疾病不同亚组中的批准。
T-DXd的试验数据一直是积极的，但这些研究缺乏来自美国的患者，且纳入标准具有限制性。
Tarantino说：“真实世界的数据更能代表我们在临床实践中治疗的患者群体。全球试验有时治疗的患者无法获得美国患者可获得的相同治疗方式，这可能会影响生存结果。”
“总是有必要确认和扩展我们在临床试验中看到的结果。”
Tarantino和他的同事们使用了全国性的Flatiron Health数据库进行研究。
他们纳入了1,490名在2019年12月至2023年9月之间接受T-DXd治疗的患者（诊断时的中位年龄为59岁；范围23-84岁；61.6%为白人）。
大多数患者患有HER2阳性疾病（n = 884），其次是HR阳性/HER2阴性（n = 487）和三阴性乳腺癌（n = 119）。
真实世界PFS（rwPFS）是主要终点。OS是次要终点。
“最好的单药治疗”
HER2阳性疾病的患者真实世界PFS为12.3个月，OS为24.6个月。
在DESTINY-Breast01试验中，这些患者的中位PFS为20个月。
Tarantino说：“这是一个有意义的差异，由几个因素解释。”
这些因素包括总体上真实世界数据通常更差，仅关注美国患者可能接受其他国家不可用的药物，以及HER2阳性疾病的定义不同。
Tarantino说：“在我们的研究中，即使患者有不一致的结果，我们也称他们为HER2阳性，因为我们在临床实践中就是这样做的。如果患者在某一时刻是HER2阳性，之后转变为HER2阴性，我们仍然认为体内某些地方存在一些HER2阳性克隆，并尝试维持某种形式的HER2阻断。”
PFS的差异并未改变Tarantino对这种药物的看法。
他说：“这可能是我们为转移性乳腺癌，特别是HER2阳性转移性乳腺癌开发的最有效的单药治疗。它极其有效。看到中位真实世界PFS为1年是非常令人印象深刻的。”
在DESTINY-Breast03的结果于2021年9月发布后，这些患者在一线或二线使用T-DXd显著增加（8.5% vs. 29.6%，P < .001）。
与三线（14.5个月）、四线（11.7个月）或五线及以后（10.6个月；P < .021）接受T-DXd的患者相比，一线或二线接受T-DXd的患者的中位真实世界PFS显著改善（14.9个月）。
Healio此前报道了DESTINY-Breast09试验，结果显示T-DXd联合帕妥珠单抗（Perjeta，基因泰克）显著改善了一线治疗中的PFS。
Tarantino说：“预计会有批准。” HR阳性、HER2阴性乳腺癌患者的rwPFS为7.6个月，OS为15.5个月。
三阴性疾病的患者有4.3个月的rwPFS和10.4个月的OS。
Tarantino将这些结果描述为“略”差于临床试验，这可以用试验纳入标准来解释。
HER2低表达和HER2-0状态的患者的生存结果显著不同。
HR阳性/HER2低表达乳腺癌患者有7.8个月的rwPFS，其次是HR阳性/HER2-0疾病（6.3个月），HR阴性/HER2低表达（4.5个月）和HR阴性/HER2-0（2.4个月；P < .001）。
接受过sacituzumab govitecan后接受T-DXd治疗的三阴性乳腺癌患者的真实世界无进展生存期（rwPFS）显著缩短（3.4个月 vs. 5.7个月；P = .009），总生存期（OS）也显著缩短（9个月 vs. 14.5个月；P = .002）。Tarantino及其同事还发现，携带BRCA突变的患者的真实世界无进展生存期（rwPFS）显著更差（7.8个月 vs. 9.2个月；P = .02）。
Tarantino说：“这在一些T-DXd的临床试验中也观察到了。但最近，DESTINY-Breast06显示了相反的结果。”
“这是一个谜，一个我们目前面临的难题。数据非常不一致。需要更多的临床和转化研究来揭示BRCA突变与T-DXd疗效之间的关系。”
接下来：治愈性治疗
Tarantino指出，关于T-DXd仍有三个关键问题，首先是ADC的使用顺序。
目前有三种获批的ADC——T-DXd、sacituzumab govitecan和datopotamab deruxtecan（Dato-DXd；阿斯利康/第一三共）。
需要研究患者是否可以按一定顺序使用这些药物而不会产生更差的结果，例如三阴性疾病患者在T-DXd前使用sacituzumab govitecan。
Tarantino说：“我们不知道是否可以按顺序使用这些药物。我们在现实世界中这样使用，但没有试验告诉我们应该这样做。一些这样的试验正在进行中，例如SATEEN和TRADE-DXd的II期试验。”
下一个问题是某些生物标志物是否能帮助预测结果。
Tarantino说：“当这些药物被开发时，我们认为它们是化疗的靶向递送系统。我们只需要查看目标的IHC表达来预测哪些患者受益最多，看看哪些患者有高TROP2或HER2表达的肿瘤。我们预计它们会有更长的反应时间。然而，这并不完全正确。大多数试验并未证实这种简单的关联。我们需要开发新的、更好的生物标志物。”
最后，他指出需要进一步研究不良事件并改善安全性。
研究人员承认了研究的局限性，包括其回顾性性质和某些群体的代表性不足，但结果支持了T-DXd对结果影响的试验数据。
Tarantino说：“我们一直在讨论治疗转移性疾病患者的问题。这些药物的重大影响可能是在治愈性治疗环境中实现的。已经有多个III期试验正在进行中。很可能很快我们将使用这种药物来治愈HER2阳性的早期乳腺癌，正如DESTINY-Breast11 III期试验的积极新闻稿所表明的那样。但HER2阳性仅占我们患者的约10%到15%。”
他补充道：“我们需要更多专注于这种药物治愈早期HER2低/阴性疾病的临床试验，这种疾病比HER2阳性更常见。我们有许多II期试验，我认为在5到10年内，这种药物将在早期阶段使用，甚至用于ER阳性/HER2阴性疾病的患者。希望它能证明对我们有帮助，正如我们所预期的那样。”
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