在人体的每一个细胞中，蛋白质在决定哪些基因被激活或关闭方面发挥着关键作用，而且这一过程极为精准。令人惊讶的是，许多负责这一过程的关键蛋白并没有固定的形状，而是以一种无序、灵活的形式存在。这种现象在分子生物学界引发了长期的争论：这些看似混乱的分子如何能够实现如此精细的基因表达调控？
近年来，科学家发现许多调控基因的蛋白质包含所谓的“无序区域”，这些区域缺乏稳定的结构。研究者曾提出，这些无序区域以一种松散、液态的方式相互作用，类似于小油滴融合的方式，认为基因调控蛋白是以一种柔软、动态的方式聚集，而不是通过刚性的结构框架。
结构蛋白的意外作用
现在，贝勒医学院的研究人员发现，这种机制的关键组成部分实际上依赖于一个结构化的“桥梁”蛋白来进行相互作用并激活基因。
研究人员以“BAF复合物”为研究对象，这种复合物能够打开DNA，是基因表达准备过程中的关键步骤。
“BAF复合物的大部分区域是无序的，就像没有固定形状的面条一样，”研究的通讯作者、贝勒医学院分子与细胞生物学系及环境健康中心副教授H. Courtney Hodges博士表示，“由于缺乏固定结构，分析这些无序区域的相互作用一直非常困难。”
在发表于《Molecular Cell》的新研究中，Hodges与国际研究团队发现，BAF的无序部分通过一种名为β-连环蛋白（beta-catenin）的蛋白作为适配器与其他蛋白连接。
“β-连环蛋白具有稳定的分子结构，就像一个对接站，使得其他蛋白的面条状区域能够正确结合并发挥作用，”Hodges解释道，“β-连环蛋白将BAF和其他参与基因调控的无序蛋白连接在一起。”
从癌症线索到更广泛的理解
这项研究最初源于对肾上腺皮质癌（ACC）的研究，这是一种会产生大量类固醇激素的侵袭性癌症，可能导致抑郁、免疫抑制等症状。
“我们希望了解导致这些激素失调的根本分子机制，从而为治疗这种疾病找到更好的方法，”研究第一作者、贝勒医学院的博士后研究员Yuen San Chan博士表示。
研究人员聚焦于调控ACC肿瘤中类固醇激素合成酶表达的因子，发现BAF的无序区域直接与β-连环蛋白的结构区域相互作用，使BAF能够识别并打开编码类固醇酶的基因。
令人振奋的是，研究人员发现这种机制并不仅限于类固醇激素的生成。包括应激反应、干细胞维持和癌症进展在内的其他重要基因表达调控因子也依赖β-连环蛋白与BAF连接。
“我们的研究挑战了我们对生物学中无序结构的传统理解。无序分子与结构化蛋白之间的相互作用产生了一种‘隐藏的组织’，”贝勒医学院生物化学与分子药理学系助理教授、共同通讯作者Katerina Cermakova博士表示，“我们展示了这些无序的基因调控蛋白如何识别并结合特定目标。”
研究团队的发现表明，尽管这些蛋白本质上是无序的，但驱动基因表达的蛋白相互作用却出人意料地模块化，并具有潜在的组织性。虽然还需要更多研究，但这项工作表明，这些因子可能是药物开发和治疗的潜在靶点。
参考文献：Yuen San Chan等人，“β-catenin functions as a molecular adapter for disordered cBAF interactions”，2025年7月21日发表于《Molecular Cell》。DOI: 10.1016/j.molcel.2025.06.026
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