摘要
背景
冠状动脉疾病(CAD)中的性别差异日益受到关注，因为与男性相比，女性表现出不同的临床特征和治疗结果。本研究调查了性别对稳定期接受经皮冠状动脉介入治疗(PCI)患者中冠状动脉疾病病理生理模式（局灶性与弥漫性）的影响。
方法
我们对PPG Global（回撤压力梯度全球注册研究）进行了亚组分析，这是一项多中心、前瞻性试验，纳入993例血流动力学显著冠状动脉疾病患者（236名[23.8%]女性和757名[76.2%]男性），其血流储备分数(FFR)≤0.80。回撤压力梯度指标将冠状动脉疾病模式分类为局灶性或弥漫性。患者报告结果使用7项西雅图心绞痛问卷(SAQ-7)收集。最优血运重建定义为PCI术后血流储备分数≥0.88。
结果
女性年龄显著大于男性，平均年龄为69.8±10.3岁，而男性为67.0±10.1岁（P<0.001）。尽管基线血流储备分数相似（0.69±0.12对0.67±0.11，P=0.093），但女性报告的症状比男性更严重，这反映在西雅图心绞痛问卷-7心绞痛频率评分上（平均76.7±22.9对81.5±20.3，P=0.002）。女性表现出更局灶性的冠状动脉疾病模式（回撤压力梯度0.65±0.16对0.61±0.16，P=0.001），并获得更高的PCI术后血流储备分数值（0.88±0.07对0.87±0.07，P=0.02）。接受PCI的女性获得最优血运重建的比例更高（54%对44%，P=0.01）。
结论
本研究揭示了冠状动脉疾病模式在性别间的临床显著差异，女性表现出更高程度的心绞痛负担、更局灶性的疾病分布以及PCI术后更好的生理结果。
图示摘要
性别对病理生理冠状动脉疾病模式和基线症状的影响。上层面板：在血流受限病变（FFR≤0.80）患者中，女性表现出更局灶性的冠状动脉疾病模式（更高PPG：0.65±0.16），而男性则显示更弥漫性的模式（PPG：0.61±0.16）。女性在基线时报告更多心绞痛（SAQ心绞痛频率[AF]：77±23），并在PCI术后获得更高的FFR值（0.88±0.07），而男性为（SAQ AF：82±20；PCI术后FFR：0.87±0.07）。下层面板：基线西雅图心绞痛问卷(SAQ)评分显示，尽管血流储备分数相似，女性的心绞痛频率更高、生活质量更低。响应分布表明女性症状负担显著更大（心绞痛频率，P=0.027；生活质量，P=0.046）。CAD表示冠状动脉疾病；FFR，血流储备分数；PCI，经皮冠状动脉介入治疗；PPG，回撤压力梯度；SAQ，西雅图心绞痛问卷。
非标准缩写词和专有名词
FFR：血流储备分数
PPG：回撤压力梯度
SAQ-7：7项西雅图心绞痛问卷
临床视角
新发现
• 女性表现出更局灶性的冠状动脉疾病模式，表现为更高的回撤压力梯度，并获得了更优的经皮冠状动脉介入治疗结果。
• 尽管血流动力学严重程度在性别间相似，但女性报告的症状更严重，这反映在西雅图心绞痛问卷上更高的心绞痛频率评分。
临床意义
• 具有血流动力学显著冠状动脉疾病的女性往往有更局灶性的疾病，对经皮冠状动脉介入治疗反应更佳。
缺血性心脏病是全球男性和女性死亡的主要原因。近期研究揭示了冠状动脉疾病(CAD)在临床表现、自然史和预后方面的性别差异。了解性别对CAD的影响对于开发有效的诊断和治疗策略至关重要。与男性相比，女性通常在年龄较大时出现CAD，经常经历不同的症状，并具有不同的危险因素。这些差异对结果的影响，特别是PCI术后，是持续研究的领域。
越来越多的证据表明，女性可能表现出与男性不同的动脉粥样硬化模式。与男性相比，女性不太可能发展为钙化疾病，而具有更多高风险斑块特征。此外，女性的血流储备分数(FFR)高于男性，可能由于心肌质量较低。回撤压力梯度(PPG)是一种新指标，根据冠状动脉生理学将CAD模式定义为局灶性与弥漫性疾病。性别对血流动力学显著CAD患者PPG和手术结果的影响尚不明确。因此，本研究旨在填补关于CAD模式中性别差异及其与PCI结果相关性的知识空白。
方法
支持本研究结果的数据可根据合理请求从通讯作者处获取。
研究人群和程序
PPG Global是一项前瞻性、研究者发起的、多中心、国际性、单臂研究，在clinicaltrials.gov上标识为NCT04789317。该试验的设计和主要结果先前已有报道。简而言之，纳入基于FFR≤0.80确定为血流动力学显著CAD并计划接受PCI治疗的患者。完整的纳入和排除标准见表S1。每位参与者均提供书面知情同意，每个研究点均获得当地机构审查委员会的批准。
患者使用冠状动脉压力导丝（PressureWire X，Abbott Vascular，Santa Clara，CA）进行标准化的侵入性生理学评估。将压力导丝定位在远端冠状动脉中，位于直径≥2 mm且在最远端狭窄目视估计后至少15 mm的节段。以恒定速度手动执行回撤操作，持续20至30秒。当压力传感器到达导管尖端时，停止回撤记录，并使用CoroFlow软件v3.5.1（Coroventis Research AB，Uppsala，瑞典）在现场计算PPG。PPG的计算涉及来自FFR回撤曲线的2个参数的整合，具体为回撤持续时间20%内的最大压力梯度和功能性疾病的范围。回撤持续时间20%内的最大梯度以绝对FFR单位表示，而疾病范围则显示为相对于整个血管长度的压力损失血管比例（即功能性疾病的百分比）。这些参数的整合结果为一个从0到1的数值。接近1的PPG值表示局灶性疾病，接近0的值表示弥漫性CAD。对于接受PCI的病例，根据操作者的判断执行手术。PCI后，在PCI前相同的解剖位置重新测量FFR。最优血运重建定义为PCI后FFR≥0.88。此外，鼓励在PCI前后测量冠状动脉血流储备(CFR)和微血管阻力指数。
核心实验室分析
所有血管造影和生理学数据均在比利时Aalst的CoreAalst核心实验室进行集中、独立审查。使用2个视图应用3D定量冠状动脉血管造影，使用CAAS 8.2软件（Pie Medical Imaging，马斯特里赫特，荷兰）进行定量冠状动脉血管造影。使用CoroFlow软件（Coroventis Research AB，Uppsala，瑞典）进行生理学追踪的离线评估。生理学核心实验室根据预定标准评估每次记录的质量，包括检查主动脉和冠状动脉压力追踪是否存在波形失真或主动脉压力心室化迹象。
患者症状和临床结果
术前使用7项西雅图心绞痛问卷(SAQ-7)评估患者症状。SAQ-7从患者角度评估CAD的3个维度：身体限制、心绞痛频率和生活质量。分数越高表示健康状况越好。心绞痛的存在定义为心绞痛频率域的SAQ评分<100。
靶血管失败定义为心脏死亡、靶血管心肌梗死和缺血驱动的靶血管血运重建。在PCI后4至24小时收集肌钙蛋白测量值。结果报告为相对于每个当地肌钙蛋白测定特定已建立的正常阈值的值的标准化比率，表示为超过正常上限(ULN)的倍数，具体分类为≥5倍ULN、≥35倍ULN和≥70倍ULN。围术期心肌损伤定义为肌钙蛋白>5倍ULN，但没有围术期心肌梗死的其他标准。围术期心肌梗死根据第四版心肌梗死通用定义确定。出血事件定义为符合出血学术研究联盟定义的2、3、4和5型。
统计分析
使用R 4.3.1版本（R统计计算基金会，维也纳，奥地利）进行分析，采用标准统计技术；适用的检验为双尾，P<0.05被认为具有统计学显著性。使用Shapiro-Wilk检验和直方图的视觉检查评估连续变量的正态性。对于正态分布的数据，使用t检验进行比较，而非正态分布的数据则使用非参数检验进行比较。连续数据和分类数据分别表示为平均值±标准差和数量（百分比）。单变量和多变量回归分析评估PPG与临床特征之间的关联。分析根据年龄、性别、体重指数、血脂异常、高血压、糖尿病、既往心肌梗死史、外周动脉疾病和吸烟状况进行调整。
结果
患者人口统计学和手术数据
总体而言，993例患者（1044条血管）纳入分析，包括236名（23.8%）女性（251条血管）和757名（76.2%）男性（793条血管）。研究流程图见图S1。表1显示了按性别分层的基线临床特征。女性年龄显著大于男性，平均年龄为69.8±10.3岁，而男性为67.0±10.1岁（P<0.001）。女性当前吸烟的可能性较低（9.7%对18.6%，P=0.002）。女性既往PCI比例较低（19.1%对30.6%，P=0.001）和既往心肌梗死比例较低（14.4%对21.5%，P=0.021）。
女性报告的症状比男性更严重。在基线SAQ-7上，女性报告了更大的身体限制（平均70.9±29.5对80.9±25.1，P<0.001）、更频繁的心绞痛（平均76.7±22.9对81.5±20.3，P=0.002）和更差的生活质量（平均51.8±29.4对57.8±29.2，P=0.006；图1）。SAQ-7各组成部分的性别差异见图2。性别间药物使用差异见表S5。钙通道阻滞剂在女性中处方更频繁（女性40.3%，男性29.1%，P=0.002）。
冠状动脉生理学和CAD模式
基线平均FFR为0.68±0.12，在女性和男性之间无差异（0.69±0.12对0.67±0.11，P=0.093；表3）。PPG评估显示，女性表现出比男性更局灶性的CAD模式（PPG 0.65±0.15对0.61±0.16，P=0.002）。女性在血管上表现出较少的延伸压力损失（43%±12对46%±12，P<0.001；表3），但与男性相比具有相似的最大跨病变压力梯度（0.23±0.15 FFR单位对0.23±0.15 FFR单位，P=0.768；表3）。图3显示了按性别分层的PPG分布。在根据临床特征调整后，PPG与性别独立相关（表S6）。
在PCI的248名患者（68名女性和180名男性）中进行了额外的微血管评估。女性的CFR在数值上低于男性（2.08±1.00对2.51±1.37，P = 0.15），并发微血管疾病的患病率相似，由微血管阻力储备定义（≤3.0：45%对32%，P=0.064）和微血管阻力指数（>25：18%对21%，P=0.720）。
接受PCI患者的院内结果
共有855名患者（644名男性和211名女性）接受了PCI。女性和男性之间的血管内成像使用相当（45.0%对44.2%，P=0.88）。女性接受PCI时使用的支架直径显著较小（2.92 mm±0.42对3.08±0.44 mm，P<0.001）。尽管基线FFR在性别间无差异，但女性获得更高的PCI后FFR（0.88±0.07对0.87±0.07，P = 0.02），更高比例的女性达到最优PCI后FFR≥0.88（54%对44%，P=0.016，图4）。
性别间围术期损伤或心肌梗死的发生率在统计学上无差异。具体而言，39.8%的女性经历围术期心肌损伤，而男性为35.4%（P = 0.284）。同样，心肌梗死发生率为女性6.2%，男性8.2%（P=0.407；表S7）。
讨论
众所周知，CAD研究通常包括更高比例的男性患者与女性患者。这种不平衡可能反映了与性别相关的疾病流行率、临床表现和诊断途径的差异。与先前报告一致，我们的研究也表明，在血流动力学显著CAD患者中，男性患者占主导地位。然而，本研究的结果强调了CAD模式和PCI后结果中显著的性别差异。主要发现包括：（1）女性尽管与男性具有相似的基线FFR，但报告的症状更多、身体限制更大、生活质量更低；（2）女性表现出更局灶性的疾病，表现为更高的PPG；（3）PCI后，女性获得更高的FFR值，与男性相比具有更高的最优PCI率；（4）心肌损伤和围术期并发症的发生率在性别间相似。
与男性相比，表现为稳定胸痛的女性通常表现出所有亚型的动脉粥样硬化斑块较少。女性的冠状动脉钙化评分低于男性。尽管如此，女性通常表现出通过光学相干断层扫描识别的更多斑块易损性特征。有趣的是，早期血管内超声研究报道了男性和女性之间的斑块负担、偏心性和钙化沉积相似。研究之间的差异可能反映了方法和研究人群的变化；尽管如此，大多数研究同意动脉粥样硬化模式存在性别特异性差异。
本研究通过强调血流动力学模式（局灶性与弥漫性）之间的性别差异，提供了新的见解。我们的分析表明，女性表现出更局灶性的CAD模式，表现为更高的PPG值。尽管FFR值相似，但女性的CFR低于男性。这表明更局灶性的病变导致更大的分离损失，这比男性更显著地降低了CFR。或者，女性较小的冠状动脉可能导致流量增加较少，进一步降低CFR。Fairbairn等人先前报道，女性的冠状动脉大小比男性小约20%。
先前在具有中度冠状动脉狭窄的患者中的研究表明，女性的FFR值高于男性。在本研究中，基线FFR在女性和男性之间相似。这种明显的差异可以归因于我们的研究纳入标准，选择具有血流动力学显著CAD（FFR≤0.80）的患者。PPG已被证明可预测再血管化的结果，以流量改善为指标。在本研究中，女性的PPG显著高于男性，导致PCI后功能结果更好。具体而言，与男性相比，女性获得了更高的PCI后FFR值（0.88±0.07对0.87±0.07，P=0.021）。PCI后FFR与临床结果相关，更高的PCI后值与改善的预后相关。Hwang等人报告称，在一项超过5000名患者的研究中，PCI后FFR每降低0.01，靶血管失败风险增加4%。
这些发现强调了更好地了解女性CAD表现和结果的必要性。尽管存在相似的血流限制条件，但女性报告的心绞痛和身体限制发生率更高，表明对CAD如何影响女性的理解可能存在差距。未来的研究应侧重于阐明导致观察到的CAD模式和表现中性别差异的生物和心理社会因素。
研究局限性
首先，本研究是对PPG Global试验的事后分析，该试验包括具有显著CAD的患者。因此，结果不能外推到具有非血流限制性病变的患者。其次，我们的重点是血管血流动力学，没有提供关于斑块形态的补充信息。此外，该研究仅报告院内临床结果，需要更长期的随访以确定这些发现如何在术后转化。第三，我们使用PCI后FFR作为最优血运重建的替代指标。第四，未收集药物剂量信息。第五，本研究中招募的女性百分比较低，这可能会降低检测结果差异的效力。最后，我们仅提供基线数据；1年临床结果随访正在进行中。
结论
本研究表明，在具有血流动力学显著病变的患者中，CAD模式和结果存在显著的性别差异。我们的发现表明，与表现出更弥漫性疾病模式的男性相比，女性倾向于表现为更局灶性的疾病，表现为更高的PPG。尽管基线FFR相似，但女性报告的症状更严重，身体限制更大。PCI后，女性表现出更好的生理结果，PCI后FFR更高，最优血运重建率更高。这些发现强调了在诊断和治疗女性CAD时需要更个性化的方法，同时考虑生理和症状。未来的研究应侧重于进一步探索这些性别差异背后的潜在机制，并开发优化CAD女性治疗结果的策略。
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