要点聚焦
- 数据完整性、杂质表征和稳定性要求是药物物质测试的关键领域，先进分析技术正提升检测精度。
- 细胞疗法和基因疗法等新型治疗模式需要更精密的生物测定及快速过程检测，以评估效价、有效性和安全性。
- 人工智能有望通过高级数据分析提升监管合规性、工艺效率和产品一致性，彻底变革行业格局。
- 美国关税政策变化可能影响测试成本及供应链策略，对原材料供应和制造工艺产生潜在冲击。
- 先进疗法市场正聚焦科学前景更佳的资产，有望提高临床成功率和商业化可行性。
药物物质测试是生物制药分析流程的关键环节，必须满足固有的安全性和有效性基准。在Pharmaceutical Technology®的独家采访中，SK pharmteco首席执行官乔格·阿格林（Joerg Ahlgrimm）总结了该领域的当前趋势，以及不断演进的法规和技术如何推动企业实现更高精度和可靠性，从而更好地服务患者。
PharmTech：药物物质测试领域是否出现影响流程或质量问题的重要监管变化？若无，未来可预期哪些变化？
阿格林（SK pharmteco）：我认为当前聚焦在四个关键领域——变化可能不大，但需集中关注这些方面。数据完整性显然是重要议题，全球各监管机构持续强调药物物质测试全生命周期的数据完整性。杂质表征与控制仍是核心讨论点，行业正趋向更全面的杂质表征、更严格的管控，并加强对潜在基因毒性杂质的理解及合理限值设定。因此，这应是关键聚焦领域。
稳定性要求持续演进并精细化，对相关数据的预期逐步提升，需要为数据提供支持，同时也需支持复检周期和保质期。此外，对工艺理解和控制策略的重视程度不断提高，行业正着力深化制造工艺认知并建立稳健的控制策略。这些变化并非革命性或颠覆性，但都值得重点关注。展望未来，先进分析技术将崭露头角，预计质谱和光谱等技术将更广泛应用于提升表征精度和实现实时监测。在工艺理解和控制策略方面，先进方法学将获得更大关注。同时，可持续性和绿色技术将更受重视，可持续制造实践正成为重点——我们已在实施My Green Lab认证。新方法学（NAMs）也将获得更多关注。
在特定领域，尤其是安全性测试方面，已出现减少动物实验依赖的趋势。我们观察到政府部门已签署相关指令并采用新方法。虽然这在直接产品测试中进展较快，但长期来看可能逐步影响药物物质测试的某些环节。我们将持续关注发展动态，但必须保持警惕。
最后，当前美国政府行政令导致FDA大幅削减人员编制，这令人担忧FDA对药物物质测试（以及其他领域）的监管监督方式。考虑到机构内部人手和支持减少，未来12-18个月内FDA可能放慢审批速度或采取更保守立场。创新企业应尽早与监管机构沟通，并密切关注监管趋势变化，以适应新的行业常态。
新型治疗模式是否导致既往标准分析方法或流程发生转变？
我们确实观察到对生物测定的重视程度显著提升。传统方法常依赖物理化学表征，如高效液相色谱法（HPLC）和光谱分析。而细胞疗法、基因疗法、抗体药物偶联物（ADCs）或双特异性抗体等复杂生物制品，以及重要的肽类和寡核苷酸，都需要更聚焦于生物测定以评估效价、有效性和安全性。对其中许多疗法而言，甚至需要重新定义效价概念并建立持续有效的测试方法。
我们也看到增强型表征技术的应用。这些新型疗法的复杂性要求更精密的分析方法进行全方位表征。例如，肽类虽小于完整生物制品，但仍需严格分析序列确认、杂质（如相关物质、残留溶剂）和手性。质谱技术对精确分子量和序列验证至关重要，而高级色谱法用于分离和量化微量杂质。对于寡核苷酸（如小干扰RNA、反义寡核苷酸和适配体），作为复杂合成聚合物，需要特殊方法验证长度、序列保真度及修饰存在情况（如硫代磷酸酯键、2'-O-甲基基团）。毛细管电泳和杂交分析在此至关重要，此外还需高分辨液相色谱和质谱技术。同时，针对各治疗模式的杂质谱分析也日益重要。
新型疗法与小分子药物差异显著。现在我们需要考量工艺相关杂质、基因疗法的载体相关杂质、细胞杂质，以及肽类和寡核苷酸制造特有的合成杂质和截短产物。此外，快速过程测试方法正在兴起，可实时获取检测结果并据此调整工艺。对于某些新型疗法——尤其是细胞和基因疗法——因其保质期短或自体特性，对关键质量属性的快速测试需求日益增长。这种需求常需与寡核苷酸和肽类所需的高精度测试相平衡，以确保最终放行前的纯度和身份确认。
最后需提及的是日益严格的监管审查和可比性要求。FDA过去曾对申报材料提出可比性质疑。当这些复杂疗法的制造工艺变更或进行技术转移时，证明可比性变得至关重要。这适用于从细胞疗法到合成肽和寡核苷酸的全领域，以确保产品质量和患者安全。严格的分析测试必不可少，因为无人希望因制造变更而重复临床试验。因此，可比性能力及相关证据变得更为重要。
人工智能（AI）目前及未来将如何发挥作用？
我坚信人工智能长期将彻底变革行业，全面提升各层面成果——无论是收率、首次成功率、技术转移速度、工艺开发所需的湿实验量、最终确认质量所需的测试次数，还是整体生产效率。这些仅是我们公司认为AI将显著改变行业的部分领域。目前我们仍处于早期阶段。
人工智能最重要的前提是数字化，我们仍在部分领域努力将纸质资料转化为数据，以便AI充分应用。我认为部署AI最关键的是让人员理解每个项目的具体用例优势。不应为AI而AI，但已有优秀用例可增强监管合规性、提升质量和缩短开发周期，未来将涌现更多案例。AI有潜力通过识别传统统计方法难以捕捉的大型数据集复杂模式，显著加速工艺表征。对于细胞和基因疗法这类变异性高、样本量小的领域，机器学习可通过关联输入变量与关键质量属性，优化转染效率、载体产量或细胞扩增条件等参数。最终使开发者更高效、更可靠地完善工艺，缩短开发周期并提升产品一致性。
是的，AI应用将持续增长。它尚处起步阶段，但必将推动行业适应与变革。
面对美国关税政策变化，各国间是否存在需克服的障碍以确保测试准确公平？
我认为关税情况对测试本身未必产生直接影响……目前我们始终假设样品运输应免征关税。但局势瞬息万变，难以预料。假设测试和分析执行不受影响，真正受影响的将是测试成本——若某些测试材料来自征收关税的特定区域，测试费用自然上涨。不过其在全局中的影响程度尚不确定。
我认为关税对制造工艺原材料的影响可能更为显著，这正是我们公司密切关注的领域。我们也在观察：这将如何影响客户行为？他们是否调整供应链策略？作为已在三大洲（美国、欧洲、亚洲）拥有能力与产能的服务提供商，我们如何持续完善网络以满足不断变化的需求？这正是我们的视角。政策实施与应对措施的复杂性正因变化加速而加剧，我们已预见长期影响：材料和原料药成本上升；生产可能面临延迟与中断；随着制造向近期较少开展生产的地区转移，可能出现人员配置限制；制造业将向本土化或区域化转移；客户可能施加定价压力，他国或采取反制措施……影响是多方面的，公司将持续关注并在能力范围内尽力缓解这些问题。
您认为未来还有哪些因素可能影响药物物质测试？
依我之见，当前先进疗法市场动态正经历显著变化。从现状观察，企业正聚焦科学前景更佳的资产。同时，分析能力取得重大进步，例如开发出符合监管机构要求的效价评估指标。这些进展让我们有理由相信，先进疗法的临床成功率将提升。总体而言，尽管全球活跃开发的项目数量减少，但更多项目有望成功获批并实现商业化，因为企业被迫通过严格评估筛选具有未来市场潜力和科学突破的资产组合。这一过程已经发生并在持续，将推动新一代先进疗法崛起。
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