萨利姆·优素福： 加拿大安大略省麦克马斯特大学和哈密尔顿健康科学中心人口健康研究所
引用： EMJ Cardiol. 2026;
你曾将心脏病学描述为一个逻辑清晰且具有巨大潜力改善患者预后的专业。回顾过去，最初是什么特定的临床问题或未解之谜吸引你进入这一领域？如今你是否仍以相同形式看到这些问题，还是它们已经演变？
心脏病学之所以吸引我，是因为它是一个逻辑清晰的专业。当时，这一领域相对有限，我们常常思考从病因到机制，再通过一系列级联反应导致疾病的过程。应对疾病意味着在这个路径的不同点进行干预。随着我们认识的增长，它变得更为复杂，但并非不合逻辑，而是更加精细。如今，心血管疾病约占全球死亡和残疾的三分之一。值得注意的是，我们在高收入国家已大幅减轻了这一负担，特别是心肌梗死和中风方面。相比之下，在低收入国家，这一负担仍然较高，且模式各异：一些国家呈上升趋势，一些保持稳定，而部分中高收入国家则呈下降趋势。
区域差异也很明显。例如，在中国和撒哈拉以南非洲，中风比心脏病发作更为常见，而在西方国家则相反。一些疾病，如风湿性心脏病，由于生活标准提高和链球菌感染治疗的改善，在世界许多地区正在减少。相比之下，随着人口老龄化，主动脉瓣狭窄等疾病正在增加。高血压可能是心肌梗死和中风最重要的已知风险因素。烟草使用是另一个主要因素，尽管在许多国家正在减少。血脂升高和糖尿病也是重要诱因，全球许多地区的糖尿病发病率正在上升。
尽管我们对许多这些疾病有有效的治疗方法，但它们的实施范围远未达到应有的水平。与此同时，心肌梗死和中风在大多数西方国家和许多中等收入国家正在减少，但在较贫穷国家可能因城市化和生活方式变化而增加。心力衰竭也在增加，部分原因是现在我们拯救了那些以前会因心肌梗死而死亡的人。总体而言，尽管模式正在变化，心血管疾病仍然是全球早逝的首要原因。
你已在100多个国家领导了50多项大型国际试验。这些全球合作让你了解到高、中、低收入国家在心血管风险和护理方面的相似之处和显著差异是什么？
心脏病和中风的根本原因在世界大部分地区大致相似，尽管它们的相对贡献有所不同。仍有许多未解之谜。例如，为什么中国的中风率很高，但中风后的生存率和残疾程度却比其他地区更好？尽管正在进行研究，我们尚未完全理解这一点。同样，烟草吸烟似乎对心肌梗死的影响比对中风更强，我们也不明白原因。这些仍是开放性问题。
从高层次来看，主要病因可归为大约8至10个关键因素，尽管它们的相对重要性因地区而异。在个体层面，我们考虑如吸烟和饮食等原因。然而，我们越来越认识到更广泛的社会和环境影响。空气污染、气候变化和社会经济地位都发挥着重要作用。我们尚未完全理解上述风险因素背后的机制，但很明显，较贫穷人群更容易患病，结果也往往更差，部分原因是预防和治疗的获取有限。还有一些新兴的社区层面因素才刚刚开始被探索。
这造成了一种悖论：个体风险因素可以解释人群内的大部分疾病，但不能完全解释国家或社区之间的差异。我们也越来越认识到医疗管理的重大影响。大约50年前，托马斯·麦克基翁(Thomas McKeown)假设医疗服务对人口健康只有很小的影响，但事实并非如此。预防和治疗都具有重大影响。医疗系统的结构和医疗服务的提供方式至关重要。
你早期关于心肌梗死后使用β受体阻滞剂的试验，以及后来关于血管紧张素转换酶抑制剂和抗血栓组合的工作改变了临床实践。当你设计大型临床试验时，你优先考虑哪些方法论原则，以最大程度地产生能够改变指南和床边护理的证据？
在1970年代，预防心肌梗死或中风没有经过证实的治疗方法。主要干预措施是心脏骤停时使用除颤，这在心室颤动情况下可能有效。我们刚开始理解降低高血压可以预防中风。然而，对于心肌梗死，无论是首次还是复发事件，都没有建立的预防措施。人们怀疑吸烟有害，而β受体阻滞剂正成为一种潜在有前景的疗法。
作为我哲学博士(DPhil，相当于PhD)研究的一部分，我与英国牛津大学的理查德·佩托(Richard Peto)以及后来的罗里·柯林斯(Rory Collins)合作，回顾了所有关于心肌梗死中使用β受体阻滞剂的现有研究。虽然个别研究很少具有决定性，但许多研究显示出一致的趋势。我们开发了现在称为荟萃分析(meta-analysis)的方法，但我们称之为系统综述(systematic overview)，以系统且有效的方式整合多项研究结果。这证明了心肌梗死后使用β受体阻滞剂可显著降低25%的死亡率和再梗死率。
当时，我们的方法受到质疑，因为跨研究整合数据并不常见。然而，这种方法如今在医学界已被广泛接受。我们还认识到，试验需要大得多。为实现这一点，它们必须简化，以便许多中心能够参与。这一概念在我们1980年代的论文《为什么我们需要大型简单试验？》中进行了阐述。如今，大型试验已成为标准做法。
我们的第一个大型β受体阻滞剂试验(ISIS-1)显示死亡率适度降低15%，统计学意义接近显著，但它证明了治疗可能有效。其他团队随后确认了这些发现。重大突破来自ISIS-2试验，该试验表明链激酶溶栓治疗与阿司匹林联合使用可将死亡率降低约40%。这是一个惊人的发现。链激酶已问世20多年，但早期研究规模太小且结论不明。我们的系统综述已暗示死亡率可降低25%，但直到大型试验确认后才被广泛接受。
阿司匹林也显示出显著益处。这些发现改变了这一领域。重要的是，积极结果不仅证明了有效治疗，还验证了用于生成证据的方法。自那以后，已进行了许多试验。一些治疗显示出适度益处，而许多结果为中性。如果没有这些大型研究，临床思维仍将由理论而非证据驱动。
大约在这个时期，循证医学的概念开始出现。这一术语由加拿大安大略省麦克马斯特大学的大卫·萨克特(David Sackett)和戈登·盖亚特(Gordon Guyatt)正式化，但其部分根源在于这些大型试验和荟萃分析。如今，我们有多种治疗方法可改善心肌梗死后的结果，抗血栓治疗领域已显著发展，包括其在心房颤动中的应用。1970年代末和1980年代初的工作为全球如何生成和应用证据奠定了基础。
诸如INTERHEART等全球试验表明，少数可修改的风险因素解释了跨人群的心肌梗死风险。二十年过去了，这些工作中哪些经验在日常实践中仍未得到充分实施，哪些发现比最初预期的更为复杂？
我们的研究表明，吸烟是一个普遍的风险因素。胆固醇升高，特别是低密度脂蛋白及其成分载脂蛋白B也很重要，高血压和糖尿病也是如此。这些因素在全球范围内都相关。饮食一直是争议最多的领域之一，至今仍是如此。早期研究集中在饱和脂肪上，但这些初始研究可能不够可靠。最近，关注点已转向高摄入精制碳水化合物有害，而饮食中的一些脂肪可能具有保护作用。
饮食仍然是一个有争议的领域。最近的美国饮食指南已不再简单推荐减少脂肪摄入，而是强调整体饮食模式，包括增加蛋白质和乳制品消费。然而，反式脂肪(工业产品)应避免。水果和蔬菜已被一致证明在全球范围内有益。总体而言，我们对饮食的理解正在演变。
体力活动几乎肯定是有益的，尽管很难获得确凿证据。观察性研究表明它在全球范围内很重要，但也存在细微差别。职业体力活动可能与休闲时间活动产生不同效果，可能由于社会经济地位的混杂。社会联系是另一个新兴因素。强大的家庭和社区联系可能提高韧性，尽管机制尚未完全理解。
压力越来越被认为是重要的。急性压力，如丧亲之痛或金融危机，明显与心血管事件增加相关。慢性压力，特别是与工作缺乏控制相关，也可能发挥作用，同样可能与社会经济地位相关。环境因素也日益受到关注。空气污染已成为一个重要风险因素，气候变化有明确影响。极端寒冷和极端炎热都会增加死亡率，尤其是老年人。这在欧洲和世界许多其他地区的热浪和寒潮期间显而易见。这些环境危害是一个日益重要的领域。
你倡导可扩展的预防策略，包括双重抗血栓方案和固定剂量组合疗法(多效药丸)。你认为预防的下一个前沿是进一步简化和人口层面的实施，还是治疗的更大个体化，指南应如何平衡这些目标？
个体层面的治疗和人口层面的策略都很重要。然而，历史上人口层面的方法一直被忽视，部分原因是它们超出了传统医疗实践的范围。更好的治疗总是有助于个体。例如，服用他汀类药物在个体层面降低了风险，但仍存在两个主要差距。
首先，我们并未充分实施我们已知有效的方法。他汀类药物、阿司匹林和血压控制等治疗在高风险个体中仍未得到充分利用。其次，我们需要探索和实施人口层面的策略，如减少空气污染和应对气候变化。我们还需要适应性措施，如改善住房以抵御寒冷，以及减轻极端高温的策略。认为我们必须在个体和人口方法之间做出选择的想法是错误的。两者都必不可少。
营养仍然是心血管预防中最具争议的领域之一。鉴于你对现行钠和饱和脂肪指南的批评，研究人员和政策制定者应如何调和异质性流行病学数据与清晰公共卫生信息的需求？
研究饮食很有挑战性，因为大部分证据来自观察性研究，而我们确实需要大规模的观察性研究。饮食很难测量，因为最常用的方法是所谓的饮食回忆。你询问某人在过去24小时甚至过去一年吃了什么。现在，当我试图回想昨天早餐吃了什么时，我都感到困难，更不用说一年了。
有些信号会显现出来，在大规模人群中，这些错误往往会相互抵消，但饮食可能随时间变化，这需要考虑进去。饮食也高度混杂，因为人们的饮食取决于文化、社会环境、财富和可负担性。因此，我们所谓的"健康"饮食可能仅仅反映出某人更富有或受教育程度更高。
人们试图对这些混杂因素进行调整，但这些调整永远不够完美。牛津的一个团队正试图将所有大型饮食观察性研究整合到单一分析中，但关于正确方法的争论如此之多，以至于这项工作已进行了数年而结果尚未发表。
盐是一个重要例子。人们常常忘记钠对身体生理是必不可少的。心脏的每一次跳动、每一个细胞都有电位，我们称之为动作电位，这取决于钠和钾进出细胞。一些流行病学家将钠视为烟草，认为越低越好，但这并不完全正确。对于烟草，没有任何安全水平，但对于饮食，必须有一个最佳范围。如果钠过低，可能有害；如果过高，也可能有害，因此关键问题是找到那个最佳点。
最初对盐的担忧来自摄入量非常高且高血压人群，这是合理的。问题在于，在摄入量适中的国家，如英国或加拿大，是否对所有人降低盐摄入有意义，还是只对高摄入者有意义。这就是争论所在。
你团队最近的工作探索了蛋白质基因组学和用于早期疾病检测的新型生物标志物。在下一个十年中，你预见多组学风险预测在临床心脏病学中的作用是什么，在此类工具影响常规决策之前必须达到哪些证据门槛？
我认为目前我们还远未能够提出蛋白质组学预测。这是一个非常重要的科学探索领域，我们自己也在研究它。如果你思考这个概念，人们出生时都有一套基因。基因本身在一生中不会改变，但各种因素会影响基因及其产生蛋白质的能力。人们常用的术语是甲基化和表观遗传学。
我们最近发表了一篇论文，正在发表第二篇，其中大量风险与一组蛋白质相关(我们测量了约800种蛋白质)。基因贡献是适度的。表观遗传贡献(基因是否产生蛋白质以及产生哪些蛋白质)可能更大。然而，在临床上，你不能坐下来面对1000种分子然后决定该怎么做，而且目前我们也不知道如何修改它们，因此仅测量它们并讨论风险是不够的。
目前，对大多数人而言，风险最好通过简单措施来评估：病史、体格检查、血压、吸烟、胆固醇、葡萄糖和体重。极端肥胖很重要，修改这些因素将在一段时间内仍然是预防的主要支柱。在临床上这是可行的，你可以一对一地看病人，但在人口层面，因为这些风险因素广泛分布，大多数心肌梗死实际上来自中等风险人群，而非高风险人群，仅仅因为这类人群数量更多。
我们去年发表的一篇论文显示，约80%的心血管疾病来自中等风险人群，只有少数来自高风险群体，但关注点一直放在高风险上，高风险意味着个体化，所以我认为我们强调了错误的路径。我们需要识别高风险个体并更积极地治疗他们，但我们也需要干预中等风险人群。
通过诸如新兴领导者计划等倡议和全球能力建设努力，你强调了实施科学。从你的角度来看，将现有心血管知识转化为人口层面影响的最大障碍是什么：科学差距、卫生系统限制，还是政策和政治意愿问题？
嗯，存在许多限制。我发起新兴领导者计划的原因是，大多数心血管疾病发生在较贫穷的环境中，即资源匮乏的国家和社区，即使在富裕国家也是如此。我们必须引起对这一点的关注。第二点是，你必须尽早培训人员并培养终身思维方式。因为80%的心血管疾病发生在中低收入国家，我们需要培训来自这些国家的人员。
如果你试图在职业生涯早期培训人员，可能会产生效果，但许多人可能会走上不同的道路。如果你在职业生涯中期培训人员，他们已经确定了自己想做的事情，所以我们每年培训约25人。目前，已有来自约50个国家的250-300人接受了培训。他们通过研讨会和电子通信保持联系。理念是他们将启动研究，更重要的是，开展实施工作以克服障碍。即使只有10%的人成功，我们也将开始看到全球影响。
这些人不是在接受分子生物学或遗传学培训，而是学习如何将证据转化为实践，以及如何生成和评估证据。这是一个复杂的过程：涉及卫生系统、社会可接受性和沟通。媒体也可以成为强大的盟友。要使这样的事情产生影响，需要时间，至少25年。人们需要接受培训、成熟、建立自己的项目，然后影响政府实施变革。
我们已进行研究表明，更好的实施策略即使不昂贵，也能产生重大影响。例如，HOPE研究和中国的一项大型研究。仅在中国约1000个社区改善实施就使中风减少了约35%。挑战在于让政府认同并改变系统。实施不仅涉及医生；还将包括其他医疗专业人员，包括社区层面的工作人员。实施科学是最被忽视的领域之一，也是我们需要关注的关键前沿。
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