引言
随着新药研发成本和时间急剧攀升，及时找到经济有效的治疗方法以控制医疗成本并加速患者获得治疗变得日益紧迫。药物重新利用可通过将现有药物用于新的治疗目的来弥补诸多缺口。这种方法具有多项优势，包括降低成本和加快临床应用。药物重新利用有望将药物研发周期缩短3至12年，将化合物循环用于新适应症是对急需治疗患者的吸引力机会。此外，这些先前获批化合物的安全特性已得到确立，减轻了潜在禁忌症和药物相互作用的担忧。
数十年前获批用于其他用途的多种化合物已重新浮出水面，成为癌症、莱姆病、克罗恩病、自身免疫疾病和神经退行性疾病等的潜在治疗方法。潜在的治疗药物包括伊维菌素、亚甲蓝、胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1 RAs)和低剂量纳曲酮(LDN)，它们是药物重新利用领域的重要参与者。
伊维菌素用于癌症治疗
伊维菌素是美国食品药品监督管理局(FDA)批准的抗寄生虫药物，常用于治疗盘尾丝虫病、疥疮和某些肠道蠕虫感染。这些用途的安全特性记录详尽，但实验室和动物研究的新兴证据表明，伊维菌素可能也具有抗癌特性。
伊维菌素似乎会干扰癌细胞信号传导通路、细胞分裂和线粒体功能，甚至可能增强免疫系统对抗肿瘤的能力。额外研究表明，伊维菌素单独使用或与化疗药物联合使用时，可能有助于抑制肿瘤转移——癌症死亡的主要原因。目前将伊维菌素作为癌症疗法的研究已涵盖黑色素瘤、乳腺、消化系统、泌尿系统、血液、生殖系统、脑部和呼吸系统癌症。癌症临床试验中伊维菌素的剂量尚未标准化，根据研究设计而异。一些研究使用了按体重调整的剂量，范围从每日6毫克到12毫克，高于寄生虫感染所用剂量。伊维菌素可能与其他癌症疗法协同作用，但确切组合和方案需要广泛研究。尽管在临床前研究中显示出前景，但需要大规模、设计良好的临床试验提供的有力证据来确认其用于癌症治疗的有效性和安全性。
亚甲蓝用于莱姆病治疗
1880年，微生物学家发现亚甲蓝是治疗疟疾的有效方法。最近，它被用于治疗高铁血红蛋白血症（一种血液中氧气无法正常运输的疾病）以及作为治疗尿路感染的防腐剂。亚甲蓝的多功能性源于其捐赠和接受电子的双重能力，使其成为一种独特药剂。在较高浓度下，它可通过生成活性氧诱导氧化应激，进而损害各种病原体的微生物细胞。
由伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)引起的莱姆病是一种可导致多系统症状的蜱传疾病。治疗通常涉及抗生素；然而，部分患者的持续症状促使研究人员探索替代或辅助疗法。实验室研究表明，亚甲蓝对伯氏疏螺旋体具有活性，特别是对其持续体形式，这些形式被认为导致慢性或难治性莱姆病。研究人员发现，亚甲蓝与抗生素联合使用可将伯氏疏螺旋体持续体菌落减少60%。它还显示出分解细菌引起的生物膜的潜力，这些生物膜常使细菌对抗生素产生耐药性。尽管实验室研究前景良好，但专门评估亚甲蓝用于莱姆病的临床研究有限。
GLP-1受体激动剂用于多囊卵巢综合征、代谢综合征和炎症
GLP-1受体激动剂(GLP-1 RAs)已获FDA批准用于治疗2型糖尿病、肥胖症以及降低肥胖成人的心血管疾病风险。这些突破性疗法彻底改变了这些疾病的管理方式，为数百万人提供了改善的治疗效果和生活质量。据估计，每8名美国成年人中就有1人使用过GLP-1 RA，这为了解这些药物的广泛效果提供了日益增多的数据和见解。
在多囊卵巢综合征、代谢相关性脂肪性肝炎(MASH)和其他炎症疾病状态中已观察到积极结果。最近研究表明，GLP-1 RAs作为单一疗法或与二甲双胍联合使用对生育能力有益。在辅助生殖环境中（如体外受精）使用GLP-1 RAs的优势也已显现，对卵巢储备不良或高龄女性尤为有益。那些生活方式改变失败或曾尝试二甲双胍但无效的女性，可能通过使用GLP-1 RA获得成功。
针对MASH患者的额外研究正在进行中，结果显示与安慰剂相比，MASH缓解率更高。除代谢益处外，越来越多的证据表明GLP-1 RAs可能具有神经保护作用，为阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病提供潜在应用。GLP-1 RAs的神经保护潜力与多种机制相关，包括抗炎作用、减少氧化应激、改善线粒体功能和减少淀粉样蛋白斑块积聚。若被证明有效，它们可能代表管理目前缺乏治愈疗法疾病的重大突破。需要进一步的大规模试验来确认GLP-1 RAs在神经退行性疾病中的安全性和持续益处。
低剂量纳曲酮
纳曲酮是一种阿片受体拮抗剂，可阻断阿片类药物的作用。它最初于1984年获FDA批准，以50-100毫克剂量治疗阿片成瘾。大约在同一时期，神经学家兼艾滋病研究员伯纳德·比哈里(Bernard Bihari)被认为发现了较低剂量的纳曲酮在治疗艾滋病患者方面具有治疗潜力。他假设低剂量纳曲酮(LDN)可能通过暂时阻断阿片受体来调节免疫系统。这种临时阻断导致内啡肽和脑啡肽的反弹性增加，这些天然阿片类物质参与调节免疫系统和炎症。内啡肽在疼痛调节、免疫调节和整体健康中起关键作用。自发现以来，LDN已在数十种不同疾病状态（包括自身免疫和炎症性疾病）中进行了研究。
除促进内啡肽释放外，纳曲酮还充当Toll样受体4(TLR4)的拮抗剂，TLR4是一种参与先天免疫反应和炎症的蛋白质。通过调节TLR4，LDN有助于减少全身和中枢神经系统(CNS)炎症，这与多发性硬化症、类风湿关节炎和狼疮等多种慢性疾病有关。
LDN可通过其对小胶质细胞的作用使神经炎症和神经退行性疾病患者受益。小胶质细胞是CNS中的免疫细胞，在涉及慢性疼痛或炎症的疾病中可能过度激活。LDN被认为可减少小胶质细胞激活，降低促炎细胞因子和其他神经毒性物质的释放。这可能有助于缓解纤维肌痛、复杂性区域疼痛综合征、阿尔茨海默病和帕金森病等神经炎症和神经退行性疾病的症状。
尽管证据仍在涌现，但许多患者和医生将LDN用于炎症和免疫失调是关键因素的疾病。临床试验和轶事报告继续验证其潜在应用。LDN的发现突显了创新性重新利用现有药物以发现挑战性医疗条件新疗法的重要性。
用于神经退行性疾病药物的共同通路
神经退行性疾病中的共同通路为药物重新利用提供了引人注目的框架。通过针对氧化应激和神经炎症等共同机制，上述药物可能被调整用于减缓或阻止疾病进展，为受这些疾病影响的数百万人带来希望。
研究表明，伊维菌素可能抑制神经炎症状态下常升高的促炎细胞因子，如TNF-α、IL-6和IL-1β。调节神经炎症可能有助于阿尔茨海默病或帕金森病等疾病，尽管伊维菌素在这些疾病中益处的直接证据有限。同样，亚甲蓝具有直接的抗氧化作用，能清除自由基并保护细胞免受氧化应激——神经退行性的关键因素。
正在进行的临床试验正在探索GLP-1 RAs对阿尔茨海默病和轻度认知障碍的影响。这些研究旨在确定其在认知健康方面的疗效、最佳剂量和作用机制。尽管证据令人鼓舞，但GLP-1 RAs尚未专门获批用于认知能力下降的治疗。需要进一步研究来确认这些益处并确定最可能产生反应的患者群体。
最后，LDN及其通过多种机制减少炎症和氧化应激的能力，在小规模研究和轶事报告中显示出减缓神经退行性疾病进展的潜力。
更广泛的影响
药物重新利用通常利用现有药物用于新的治疗用途，可能减少新药研发的时间和成本。然而，重新利用较旧的非专利药物可能导致新的知识产权保护，造成创新激励与公共健康需求之间的紧张关系。
许多重新利用的药物被超说明书使用，绕过监管批准，引发对监管和患者安全的担忧。药物重新利用的监管环境复杂，通常需要新的临床试验来证明新适应症的安全性和有效性，尽管这些药物在其原始用途中已有确立的使用记录。一些监管机构（如FDA）为未满足的医疗需求提供加速批准计划，但资格标准和流程可能不一致。
出现的一种解决方案是布罗德研究所(Broad Institute)的药物重新利用中心，这是一个包含6000多种化合物的开放获取资源库，其中许多已获FDA批准。布罗德的药物重新利用中心是开放获取的，任何研究人员都可以登录、查询和下载信息。这使得根据临床状态、药物适应症或作用机制轻松搜索和查看药物成为可能，从而能够快速找到用于进一步评估的药物。
结论
重新利用的药物在众多新型医疗应用中展现出巨大的治疗潜力。虽然通过创新性使用旧药物来转变治疗格局并改善复杂疾病治疗效果的潜力巨大，但迫切需要科学家、临床医生和政策制定者之间的额外研究、资金和合作，以进一步了解这些药物的全部能力。
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