超越淀粉样蛋白：阿尔茨海默病新兴药物靶点
随着现有药物效果有限，企业正在探索治疗这种神经退行性疾病的新靶点
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关键见解
- 许多药物候选物未能有效治疗阿尔茨海默病，即使是最近获批的靶向淀粉样蛋白的抗体也只能轻微延缓病情进展。
- 在寻找更好治疗方案的过程中，企业已投资研究tau蛋白——这种在疾病过程中聚集的蛋白质。
- 研究人员现在正在寻找下一代疾病调节剂，包括代谢、炎症和脑脂质处理等靶点。
2021年，当美国食品药品监督管理局(FDA)批准首个靶向β-淀粉样蛋白的单克隆抗体治疗阿尔茨海默病时，这是一个重大举措——但也颇具争议。
监管机构不顾专家评审小组的反对，批准了阿杜卡奴单抗(aducanumab)，理由是它能清除患者大脑中的淀粉样蛋白斑块。但该药物在临床试验中未能减缓认知能力下降，且超过三分之一的受试者出现了令医生担忧的脑肿胀迹象。
尽管如此，患者和倡导团体仍欢欣鼓舞。过去针对代谢、线粒体、分泌酶、类固醇激素和胆固醇等靶点的干预努力一再令人失望。现在，一种疾病调节药物终于问世，更多靶向淀粉样蛋白的抗体也紧随其后。
再次尝试淀粉样蛋白靶向治疗
尽管疗效有限，淀粉样蛋白药物仍然是唯一被证实能减缓阿尔茨海默病进展的手段。
一些公司正致力于改进淀粉样蛋白靶向治疗，以期提高疗效并减少副作用。例如，罗氏(Roche)正在开发trontinemab，这是一种改进版的早期抗体，旨在通过利用大脑转运系统更有效地穿越血脑屏障。
其他公司则针对不同形式的淀粉样蛋白。礼来公司(Eli Lilly and Company)的单克隆抗体remternetug靶向焦谷氨酸淀粉样蛋白，目前处于3期临床试验阶段，预计将于2029年完成。
一些公司还在测试疫苗，以训练免疫系统而不仅仅是引导其效应器。武田制药(Takeda Pharmaceutical)和AC Immune的2期抗淀粉样蛋白疫苗试验预计今年将公布结果。
最后，一些小分子蛋白聚集抑制剂，如buntanetap和valiltramiprosate，也正在进行临床测试。
"多年来有如此多的失败，"阿尔茨海默病药物发现基金会(ADDF)药物开发执行董事Laura Niesenbaum表示，"通过靶向淀粉样蛋白的单克隆抗体，我们终于取得了首个突破。"
开发阿杜卡奴单抗的百健(Biogen)后来将其从市场撤回，转而专注于第二种药物，该药物现在是美国市场上仅有的两种此类抗体之一。但这些药物也存在问题：它们只能延缓而非阻止患者的认知能力下降；价格昂贵且存在严重甚至致命副作用的风险。随着人们逐渐认识到这些药物并非治疗该疾病的灵丹妙药，Niesenbaum表示，"整个领域正在思考'接下来该怎么办？'"
一些公司正在改进淀粉样蛋白治疗方法。但其他药物研发者则将目光投向淀粉样蛋白-β以外的不同治疗靶点。目前有数百项临床试验正在进行，针对至少15种不同的疾病过程。以下是一些新兴靶点。
Tau蛋白缠结——阿尔茨海默病的另一大靶点
尽管淀粉样蛋白斑块是阿尔茨海默病的标志性特征，但诊断扫描显示，它们可以在症状出现前积累很长时间。即使淀粉样蛋白抗体清除了斑块，认知能力下降仍可能继续。研究人员越来越相信，淀粉样蛋白通过另一种聚集形成蛋白tau间接发挥作用。
"通常说淀粉样蛋白是'触发器'，tau是'子弹'，"专注于tau研究的马萨诸塞大学洛厄尔分校生物学家Garth Hall表示。他补充说，在没有tau的动物中，淀粉样蛋白毒性并不严重。
延迟效应
在认知能力下降症状出现之前很久，未来会发展成阿尔茨海默病的人的大脑中就开始出现淀粉样蛋白和tau蛋白聚集。脑部成像可以早期检测到淀粉样蛋白斑块，随后检测到tau异常——这些都在人们出现严重记忆丧失和其他症状之前。
在健康神经元中，tau与微管结合，定义了称为轴突的神经元长纤维的结构支架。它也存在于神经元之间的连接点——突触中。随着阿尔茨海默病和其他一些神经退行性疾病的发展，tau聚集形成神经元内的缠结。这些缠结从一个神经元传播到下一个，最终导致神经元死亡。
但阻断缠结形成是一项艰巨的任务，因为tau有多种形式。它可以被剪接、磷酸化、糖基化、乙酰化或截短——这些变体可以以万花筒般的方式组合。Nautilus Biotechnology的首席科学家Parag Mallick表示，他认为该领域"现在比以往任何时候都更明白，tau不是一种简单上升或下降的单一蛋白质"。例如，在Mallick及其团队发布到bioRxiv的单分子研究中，研究人员在脑类器官和供体组织中识别出至少130种不同的tau蛋白形式。
研究人员在尝试清除tau缠结时采取了几种方法。"但和抗淀粉样蛋白单克隆抗体一样，tau领域也经历了许多起起落落，"Niesenbaum说。
第一代抗tau抗体大多靶向蛋白质的聚合驱动N端，在临床试验中失败。近年来，一系列抑制OGA（O-GlcNAcase，一种修饰tau的酶）的小分子也以失败告终。目前正在开发的抗体倾向于靶向tau的微管结合区域。
测试靶点
数百项临床试验正在进行中，旨在治疗阿尔茨海默病。以下是一些针对本文讨论靶点的代表性试验：
- tau靶向治疗：百时美施贵宝(Bristol Myers Squibb)的BMS0986446、卫材(Eisai)的Etalanetug、默克(Merck & Co.)的MK-2214和Voyager Therapeutics的VY7523等抗体处于2/3期临床试验；Alnylam Pharmaceuticals的ALN-5288等RNA疗法也进入1期试验。
- ApoE靶向治疗：Lexeo Therapeutics的LX1001基因疗法、斯坦福大学(Stanford University)的布美他尼(Bumetanide)、Cyclo Therapeutics的环糊精分子等。
- 炎症靶向治疗：Muna Therapeutics的MNA-001和AriBio的AR1001正在开展1-2期临床试验。
- 代谢靶向治疗：Vandria的VNA-318和哥伦比亚大学(Columbia University)的二甲双胍(Metformin)进入早期临床阶段。
一些较新的tau疗法最近也出现波动。针对微管结合区域的单克隆抗体Bepranemab在2024年结束的2期研究中显示生物标志物改善，但试验中的人认知能力没有变化。这些结果促使罗氏退出与bepranemab发明者UCB的开发协议。强生(Johnson & Johnson)也在2025年底终止了其自身tau靶向抗体posdinemab的试验。
尽管如此，制药行业对tau仍抱有希望。作为监管信心的投票，FDA在去年晚些时候授予了百时美施贵宝(Bristol Myers Squibb)的tau抗体(BMS-986446)和卫材(Eisai)的(etalanetug)快速通道资格；这两种候选药物目前处于2期临床试验阶段，预计将在未来2年内完成。
少数其他公司拥有更早期阶段的tau靶向抗体。而且公司仍愿意押注tau——如果它是"正确的tau"：赛诺菲(Sanofi)最近以高达10亿美元的价格授权了一种靶向乙酰化形式tau蛋白的抗体。
除了尝试结合tau，公司还在考虑穿透细胞的方法，从源头上阻断蛋白质的产生。
这些候选药物中最先进的是百健(Biogen)的反义寡核苷酸BIIB080，目前处于2期试验阶段，将于今年结束。在早期试验中，研究人员观察到BIIB080减少了tau蛋白的产生以及患者大脑中已合成的tau。
Voyager Therapeutics的首席科学官Todd Carter表示，他正在开发一种小干扰RNA基因疗法来阻止tau产生，没有理由预期阻断tau蛋白合成会影响现有蛋白质的稳定性。百健的结果表明，"如果你能改变平衡——在这种情况下是通过减少正在形成的病理性tau——细胞实际上有办法开始处理它，"Carter说。"这是一个惊喜，也是该领域为数不多的受欢迎的惊喜之一，"他补充道。
诱导免疫细胞清除问题蛋白
淀粉样蛋白抗体似乎通过将斑块引起大脑中称为小胶质细胞的免疫细胞的注意而起作用。在阿尔茨海默病中，这支"清洁队"可能会变得疲惫，因此一些研究人员认为，通过引导这些细胞重新行动，他们可以治疗该疾病。但这是一种微妙的平衡，因为过度激活可能会损害大脑其他部分的细胞。
过去针对阿尔茨海默病患者的免疫系统进行药物治疗的尝试部分失败，因为工具过于粗糙。几十年前，当非甾体抗炎药首次用于患者时，它们似乎可能对疾病有保护作用。但这些分子的随机对照试验（它们抑制全身的炎症）被放弃，因为它们没有显示出明显的好处。更糟的是，至少有一种药物似乎增加了痴呆风险。
随着对特定小胶质细胞激活模式的更深入了解，研究人员正在研究一些新靶点。
健康的"家务"管理
小胶质细胞是大脑中的免疫细胞，通过吞噬作用清除蛋白聚集体和死细胞的碎片。
其中一种分子是小胶质细胞表面受体TREM2（髓样细胞表达的触发受体2），它能识别错误折叠的蛋白质（如淀粉样蛋白）并激活小胶质细胞清除它们。过去，旨在激活TREM2的抗体在临床试验中失败——它们导致受体内部化，实际上将其关闭。
Muna Therapeutics的首席执行官Rita Balice-Gordon表示，与抗体作用方式不同的小分子可能是更好的选择。她说，包括她自己的公司在内的几家公司正在开发小分子TREM2激动剂，可以"提高小胶质细胞的音量"，但仅在淀粉样蛋白或其他错误折叠蛋白质或靶点存在的地方。
"过去，临床开发中的项目70%是抗淀粉样蛋白和抗tau项目，而20-30%是替代途径。但现在恰恰相反。"
调节小胶质细胞活性的另一个可能靶点是补体系统，这是一种信号通路，可以标记分子危险信号——或错误地标记突触——供小胶质细胞吞噬。加州大学欧文分校的神经生物学家Andrea Tenner表示，抑制某些小胶质细胞补体受体在阿尔茨海默病的小鼠模型中显示出前景，并正在其他人类神经退行性疾病中进行测试。
"你不需要用大锤子敲掉所有小胶质细胞，或敲掉所有炎性体或所有酪氨酸激酶，"Tenner说。"你真的可以专门抵消极有害的通路。"
处理胆固醇、ApoE和代谢
迄今为止，阿尔茨海默病最强的遗传风险因素是载脂蛋白E(ApoE)的变体。拥有两份APOE4基因的人比其他基因型的人患该病的风险更高；携带者通常更早发病，且更容易出现更严重的治疗副作用。
但ApoE的生理作用很复杂。在血液中，该蛋白质调节循环胆固醇；在大脑中，它在非神经元支持细胞中合成，并提供神经元形成膜、突触和髓鞘所需的胆固醇。它也存在于淀粉样蛋白斑块中，可能充当TREM2配体。
"ApoE做如此多不同的事情，试图以各种传统方式靶向它——例如，使用小分子方法干扰其一种作用——实际上并没有奏效，"ADDF联合创始人兼首席科学官Howard Fillit说。
一些公司正尝试使用干扰RNA和基因疗法的组合，用似乎能保护携带者免受阿尔茨海默病影响的基因变体APOE2替换APOE4。
其他公司则以不同方式针对ApoE：有一种环糊精分子可以调整胆固醇代谢；一种利尿药物似乎能降低小鼠中的APOE4转录并减少服用该药物的患者的阿尔茨海默病风险；以及脂质转运蛋白ABCA1（ATP结合盒转运蛋白A1）的抑制剂，该蛋白将脂质转移至ApoE。
科学家还在靶向胆固醇以外的代谢功能，因为随着阿尔茨海默病的发展，大脑处理能量的方式不同。此外，代谢疾病和系统性炎症紧密相关，糖尿病等代谢问题也是阿尔茨海默病的风险因素。许多研究人员正在探索调节代谢可能有助于预防痴呆的可能性。
例如，在最近一项针对胰高血糖素样肽1(GLP-1)激动剂司美格鲁肽(semaglutide)的3期试验中，研究者假设减少全身炎症可以阻止早期阿尔茨海默病的认知能力下降。市场分析师密切关注GLP-1药物是否可能在减肥之外增加另一个利润丰厚的适应症。
但司美格鲁肽开发商诺和诺德(Novo Nordisk)在去年晚些时候宣布，经过2年的药物治疗，患者没有显示出记忆改善。"我们显著抑制了外周炎症，"该研究的主要调查员、内华达大学拉斯维加斯分校的Jeffrey Cummings在2025年阿尔茨海默病临床试验会议上表示。但他补充说，"我们没有获得所期望的认知相应益处。"
仅仅一周后，另一项针对GLP-1激动剂利拉鲁肽(liraglutide)的小型2期试验报告称，大脑中的葡萄糖代谢没有变化，认知评分结果喜忧参半。
司美格鲁肽研究的完整报告尚未出炉，科学家肯定会仔细研究它，寻找是否继续测试代谢假设的线索。"他们拥有大量生物标志物，这将真正成为了解试验中发生了什么的金矿，"Fillit说。
一些小型公司也在追求旨在改变大脑脂质和葡萄糖代谢的分子。
"通常说淀粉样蛋白是'触发器'，tau是'子弹'。"
多靶点的未来
"过去，临床开发中的项目70%是抗淀粉样蛋白和抗tau项目，而20-30%是替代途径，"Fillit说。"但现在恰恰相反。"
根据Fillit的说法，靶点的激增使得人们越来越不期望任何单一药物都能成为每位患者的决定性疾病调节剂。相反，科学家预见了一个未来，医生将提供根据患者生物标志物调整的多种药物组合。例如，Fillit说，一个人可以服用一种淀粉样蛋白抗体、一种控制焦虑或精神病等症状的药物，以及一种下一代疾病调节药物。
下一代疾病调节剂可能靶向什么——蛋白质聚集、炎症、胆固醇处理、代谢或其他疾病过程——仍然是一个开放性问题。阿尔茨海默病领域已经看到许多努力失败，即使其主要成功——淀粉样蛋白药物——也令人失望。
即便如此，一些科学家告诉C&EN，淀粉样蛋白疗法一直是重要的先驱，推动该领域朝着更好的诊断、监测脑部病理的更好工具以及更好的试验设计发展。
"初始的疾病调节疗法并不总是我们所期望的那样……但它们确实提供了重要的滩头阵地，为未来的创新铺平了道路，"Voyager Therapeutics前首席医疗官Toby Ferguson说。"β-淀粉样蛋白对这一领域非常重要。"
Laurel Oldach 是C&EN的高级编辑和生命科学记者。
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