摘要
目标
评估Graves眼病(GO)患者接受硒补充剂后血液硒浓度变化及相关临床结果，患者病情严重程度各异。
研究设计
回顾性研究。
患者和方法
我们回顾性分析了2019年1月至2021年1月期间在一家三级医疗中心接受每日总剂量210 μg硒补充剂治疗6个月的GO患者的医疗记录。在基线和治疗后评估了临床参数，包括视力、眼球突出度、眼裂宽度、临床活动评分(CAS)、GO严重程度、Graves眼病生活质量(GO-QoL)评分以及硒浓度。对未同时接受其他GO治疗的患者进行了亚组分析。
结果
48名患者（52.1%女性，平均年龄46.33±11.47岁）被纳入研究，疾病严重程度分为轻度（22.9%）、中至重度（70.8%）和威胁视力（6.3%）。平均硒浓度从90.46±16.40 μg/L增至113.67±19.64 μg/L（平均差异：23.21±24.75 μg/L；95% CI：16.02–30.39，P<0.001）。在37名未接受其他GO治疗的患者中，13名（35.13%；P=0.02）的CAS显著改善，眼睑水肿患病率从22.2%降至5.6%（P=0.03）。GO-QoL外观子量表评分显著改善（平均变化：8.16±23.14；95% CI：0.33–15.99；P=0.04），而视觉功能评分变化无统计学显著性。
结论
硒补充剂与GO患者硒浓度显著增加及CAS、眼睑水肿和生活质量的临床显著改善相关。这些发现支持硒疗法在GO管理中的潜在作用。然而，需要更大规模的随机对照试验来确认这些观察结果并指导剂量建议。
引言
Graves眼病(GO)是一种炎症性自身免疫性疾病，影响约25–50%的Graves甲亢(GH)患者。其发病机制涉及甲状腺滤泡细胞和眼眶成纤维细胞共享抗原之间的交叉反应。眼眶和血管周围组织中的浸润性淋巴细胞启动了一个由细胞因子、生长因子和活性氧(ROS)介导的炎症级联反应。这些介质刺激眼眶成纤维细胞增殖并分化为脂肪细胞和肌成纤维细胞，导致亲水性糖胺聚糖的过度产生。由此导致的眼眶组织扩张贡献了GO的特征性临床体征和症状。
硒(Se)是一种具有强效抗氧化和抗炎特性的必需微量元素。它通过25种已知含硒半胱氨酸活性中心的硒蛋白在甲状腺激素代谢中发挥关键作用。人体中硒浓度最高的部位是甲状腺，其中硒酶——包括谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)、硫氧还蛋白还原酶和碘甲状腺原氨酸脱碘酶——有助于中和甲状腺激素合成过程中产生的ROS。
血清硒和循环硒蛋白浓度常用于评估硒状态。硒缺乏与多种甲状腺疾病相关，如甲状腺功能减退、亚临床甲状腺功能减退、自身免疫甲状腺炎、甲状腺肿和Graves病。GO患者往往比无眼病的Graves病(GD)患者硒浓度更低。硒不足也与GO更严重的表现相关。
硒补充剂在GD和GO中的潜在益处日益受到关注。一项包含10项随机试验的系统综述发现，硒在3个月和6个月时均能改善甲状腺功能。另一项包含四项随机对照试验(RCT)的荟萃分析表明，与安慰剂相比，硒补充剂改善了GO患者的临床结果和生活质量。然而，尚不清楚硒是否应仅用于硒缺乏的患者，还是也适用于硒摄入充足的患者。此外，狭窄的治疗窗口带来安全问题，因为过量摄入可能接近毒性水平。补充前血浆硒浓度高于122 μg/L与癌症和2型糖尿病风险增加相关。硒水平高于150 μg/L与死亡率适度增加相关。硒毒性的临床表现包括恶心、呕吐、指甲脆性、指甲变色、脱发、疲劳、 irritability和大蒜味呼吸。
补充后GO患者血清硒浓度的变化在文献中很少有记录。先前试验采用了不同剂量和持续时间，常未协调评估临床结果和硒浓度。
本研究旨在评估泰国GO患者补充六个月后血液硒浓度的变化，并评估相应临床结果。我们的发现可能有助于为该人群的硒治疗提供更个性化和循证的方法。
材料和方法
研究设计和伦理批准
这项回顾性观察研究在Metta Pracharak (Wat Rai Khing)医院的甲状腺眼病诊所进行。研究获得该医院机构审查委员会批准（IRB批准号：024/2566）并遵循赫尔辛基宣言原则。患者通过2019年1月至2021年1月的电子医疗记录确定。在向所有纳入患者详细解释研究内容及其数据用于研究目的后，获得了他们的知情同意。
样本量计算
样本量使用配对t检验公式计算。基于我们的初步研究，GO患者补充前的平均硒浓度为97.99 ± 20.45 μg/L，而预测的补充后浓度为106.95 μg/L，类似于健康泰国人群观察到的水平。设定临床显著差异为0.05（I类错误=0.05，双侧），II类错误为0.2，功效为80%。为考虑20%的脱落率，计算出的总样本量为48名参与者。
参与者
纳入标准为年龄≥18岁、诊断为GO并完成六个月硒补充剂治疗的患者。排除标准包括：进食障碍、胃肠道吸收障碍、硒过敏、妊娠、哺乳、慢性肾病、硒浓度≥120 μg/L或与GO无关的视力丧失。
数据收集
收集的人口统计学数据包括年龄、性别、吸烟史、基础合并症、甲状腺疾病诊断、入组时的甲状腺状态以及甲状腺疾病和GO的既往治疗。在基线和补充硒六个月后记录临床参数，包括血清硒浓度、视力(VA)、眼球突出度测量、眼裂宽度、临床活动评分(CAS)、根据EUGOGO分类的疾病严重程度以及Graves眼病生活质量(GO-QoL)评分。
GO评估标准
CAS使用七项量表计算，包括：(1)自发性眼球后疼痛，(2)眼球运动时疼痛，(3)眼睑发红，(4)结膜发红，(5)眼睑肿胀，(6)泪阜或皱襞肿胀，和(7)结膜水肿。CAS≥3表示活动性疾病。GO严重程度分类如下：(1)轻度：眼睑退缩<2 mm，轻度软组织受累，眼球突出度<种族和性别调整后的正常值3 mm，间歇性复视，以及对润滑剂有反应的角膜暴露；(2)中至重度：眼睑退缩≥2 mm，中/重度软组织受累，眼球突出度≥3 mm和/或持续性复视；和(3)威胁视力：甲状腺功能障碍性视神经病变或角膜破裂。所有临床评估均由训练有素的眼科医生使用GO临床评估图谱进行，并由一名眼整形外科医生确认以确保一致性。
生活质量评估
使用经过验证的泰语版GO-QoL问卷评估生活质量，该问卷包含16个项目，分为两个子量表：视觉功能和外观。任一子量表变化≥6分被认为是最小临床重要差异(MCID)。
硒补充和实验室分析
甲状腺眼病诊所的所有患者在基线时都进行了常规硒状态评估。基线血液硒浓度低于120 μg/L的患者接受硒氨基酸复合片剂（The British Dispensary (L.P). Co., Ltd, Samut Prakan, Thailand），每日总剂量为210 μg（3片，每片70 μg）持续六个月，基于先前临床试验数据。在基线和六个月时采集血样。血清通过离心分离，并在玛希敦大学医学技术学院使用石墨炉原子吸收分光光度计（SpectrAA 600, Varian, Victoria, Australia）和硒特异性电极放电灯进行分析。
统计分析
描述性统计用于总结人口统计学和临床特征。分类变量以频率和百分比表示。连续变量根据数据分布表示为平均值±标准差或中位数与四分位范围。对于推断分析，对正态分布的连续变量使用配对t检验评估变化，对非正态分布数据使用Wilcoxon符号秩检验。根据需要，对配对分类数据应用McNemar检验或精确检验。为评估仅归因于硒补充的临床结果变化，对在六个月补充期间未接受其他GO治疗的患者进行了亚组分析。为每次比较计算95%置信区间(CI)。P值<0.05表示具有统计学显著性。所有统计分析均使用SPSS 28.0版（IBM Corp., Chicago, IL, USA）进行。
结果
参与者特征
本研究纳入48名患者。其基线人口统计学数据和临床特征总结在表1中。平均年龄为46.33 ± 11.47岁，52.1%（n=25）为女性。大多数参与者（93.8%）被诊断为GD，79.2%在入组时处于甲状腺功能正常状态。GO严重程度分类为轻度11例（22.9%）、中至重度34例（70.8%）和威胁视力3例（6.3%）。基线时的平均CAS为0.73 ± 0.96（范围：0–3），表明大多数病例不活跃。在硒补充的六个月期间，11名患者（22.91%）接受了其他GO治疗：1例（2.08%）单独使用系统性类固醇，7例（14.58%）单独手术，3例（6.25%）联合类固醇和手术。2名患者（4.1%）报告了轻微副作用，包括恶心和腹胀。未观察到严重不良反应或毒性。
硒浓度变化
血清硒浓度在补充后显著增加。平均硒浓度从基线时的90.46 ± 16.40 μg/L增至六个月时的113.67 ± 19.64 μg/L（平均差异：23.21 ± 24.75 μg/L；95% CI：16.02–30.39，P<0.001）（图1）。大多数个体患者显示出硒浓度上升趋势（图2）。
硒补充后的临床结果
对37名在研究期间未同时接受其他GO治疗的患者进行了亚组分析。观察到几个临床参数的改善。13名患者（35.13%）的CAS在六个月时显著改善（P=0.02），其他患者未观察到恶化。有眼睑水肿的患者数量从基线时的8名（22.2%）显著减少到六个月时的2名（5.6%）（P=0.03）。
生活质量(GO-QoL)评分
生活质量在两个GO-QoL子量表上均有所改善（表2和图3）。外观子量表评分平均从65.97 ± 27.85增至74.13 ± 23.91（平均差异：8.16 ± 23.14；95% CI：0.33–15.99，P=0.04）。视觉功能子量表评分平均从54.69 ± 30.33增至61.81 ± 29.08，但差异未达到统计学显著性（平均差异：7.12 ± 30.00；95% CI：−3.03–17.27，P=0.16）。
其他眼部参数
在任一眼睛的视力(LogMAR)、眼裂宽度或眼球突出度测量中均未观察到统计学上显著的变化（所有比较P > 0.05）（表2）。
讨论
这项回顾性研究评估了硒补充剂对泰国GO患者血清硒浓度和临床结果的影响。我们的研究结果表明，每日210 μg的硒补充方案持续六个月可显著增加血清硒浓度，并与临床改善相关，特别是在CAS、眼睑水肿和通过GO-QoL评分测量的生活质量方面。
血清硒的最佳范围估计在90–120 μg/L之间，这被认为足以实现最大硒蛋白表达。在本研究中，基线硒浓度在或接近这一最佳范围内，但补充仍导致显著增加（平均差异：23.21 μg/L；P<0.001），表明即使对于非明显缺乏的个体，额外的硒也可能提供治疗益处。然而，过量的硒摄入可能带来风险，包括内分泌功能紊乱，并与2型糖尿病和某些癌症发病率增加相关。这些发现强调了在补充前和补充期间对硒状态进行个性化剂量和仔细监测的必要性。
与先前随机对照试验的报告一致，我们观察到硒疗法对GO患者的临床益处。在未同时接受其他GO治疗的患者中，超过三分之一的患者CAS显著改善（P=0.02），眼睑水肿患病率显著降低（P=0.03）。虽然我们没有观察到眼球突出度或眼裂宽度的显著变化，但我们的发现支持硒可能主要影响GO的软组织炎症和活动性，而非眼球突出度、复视和眼睑退缩等结构性变化的假设。虽然硒主要减少氧化应激和炎症，但它对结构性变化的效果较差，原因有几点：它主要针对炎症而非组织重塑和纤维化；结构性改变是由成纤维细胞、脂肪细胞和细胞因子之间的复杂相互作用引起的，而硒并不直接影响这些；当这些结构性改变变得明显时，GO可能已经进展到炎症最小的非活动期；并且硒对导致眼眶结构性改变的成纤维细胞增殖或前脂肪细胞分化没有显著影响。
此外，为了将这些发现与疾病的自然病程进行比较，一项teprotumumab研究中的安慰剂组在六个月时CAS降低了21%。在英国一系列未经治疗的甲状腺眼病(TED)患者中，22%经历了显著改善，42.4%显示出最小变化，22%保持稳定，14%恶化。
生活质量的改善是明显的，尤其是GO-QoL问卷的外观子量表。这与先前研究表明硒补充剂增强了患者报告的结果一致。视觉功能子量表显示出改善的趋势，但变化未达到统计学显著性，这与泰国人群的研究结果相似，可能是因为大多数参与者的基线CAS较低且疾病状态相对不活跃。
我们的研究通过展示硒浓度的实际变化以及临床结果，为不断增长的文献增添了内容。它是泰国首批评估GO患者硒治疗生化反应的研究之一，并提供了区域特定数据以支持临床决策。
然而，应承认几个局限性。相对较小的样本量可能限制了检测某些结果变化的能力。缺乏对照组和依赖回顾性数据可能引入了偏倚。此外，进行了亚组分析以隔离硒的影响，无法排除未测量变量的残余混杂因素。
结论
本研究表明，硒补充显著增加了血清硒浓度，平均差异为23.21 ± 24.75 μg/L，可能支持个体化硒剂量的概念。在不同程度的非活动性GO患者中观察到临床显著益处，特别是在改善CAS、减少眼睑水肿和增强GO-QoL外观评分方面。这些发现表明，硒补充可能成为GO管理中有价值的辅助疗法，同时确保安全性。然而，需要进行更大样本量和随机对照试验的进一步研究，以验证这些结果并为GO患者使用硒制定循证指南。
利益冲突声明
所有作者报告本工作无利益冲突。
附加信息
资金
本研究获得泰国公共卫生部医疗服务部Metta Pracharak (Wat Rai Khing)医院的研究资助。
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