发表在《自然》(Nature)杂志上的一项新研究表明，成年人大脑终其一生都在持续产生新的神经元，这一过程在记忆力超群的老年人中表现活跃，但在阿尔茨海默病患者中则严重受限。该研究暗示，保护这种生成神经元的能力可能是保护老年人认知功能的关键。
人类大脑依靠称为神经元的数十亿细胞来处理信息、存储记忆和协调运动。在小鼠等某些动物中，研究人员反复观察到成年大脑中新生神经元的产生。这一再生过程被称为神经发生。
多年来，研究人员一直在争论成年人类是否也经历神经发生。过去的研究结果不一，导致人们质疑人类大脑是否在儿童期后就停止产生新的神经元。人类控制这种细胞生成的确切生物学机制一直不明确。
芝加哥伊利诺伊大学(University of Illinois Chicago)、西北大学(Northwestern University)和华盛顿大学(University of Washington)的研究人员着手解答这些悬而未决的问题。研究团队由研究大脑如何随时间保持健康的科学家艾哈迈德·迪苏基(Ahmed Disouky)领导。迪苏基和他的同事希望了解健康衰老的大脑与屈服于痴呆症的大脑之间的生物学差异。
研究的一个主要焦点是被称为超级老人(superagers)的一组独特老年人。这些个体年龄在八十岁或以上，但他们的记忆能力却相当于年轻三十岁的人。研究团队怀疑，研究这些非凡的个体可以揭示健康衰老的生物学秘密。
"对公众而言令人兴奋的是，这项研究表明衰老的大脑并非固定不变或注定要衰退，"该研究的第一作者艾哈迈德·迪苏基表示。"了解一些人如何自然地维持神经发生，为我们提供了帮助更多成年人在衰老过程中保护记忆和认知健康的新策略。"
为了理解记忆的生物学根源，研究人员专注于大脑的一个特定区域——海马体。海马体作为学习和记忆形成的中心枢纽。侵蚀记忆的疾病，如阿尔茨海默病，通常会早期攻击该区域。
研究人员还想探索表观遗传学(epigenetics)的概念，这涉及DNA如何被细胞包装和读取的变化。在细胞核内，DNA紧密包裹在称为染色质(chromatin)的结构中。当染色质开放且可接近时，特定基因可以被激活，使细胞执行新功能或成熟为不同类型的细胞。
"现代医学已经彻底改变了医疗保健，使人类预期寿命比以往任何时候都长，"共同首席作者、芝加哥伊利诺伊大学生物化学和分子遗传学系主任兼本杰明·J·戈德堡教授贾利斯·拉赫曼(Jalees Rehman)表示。"我们需要确保这种整体延长的预期寿命伴随着高质量的生活，包括认知健康。"
为实现这一目标，研究团队需要全面了解染色质可及性和基因表达如何影响海马体。他们从五组不同的人类供体中收集了死后脑组织。这些组包括健康的年轻人、健康的老年人、超级老人、有早期认知衰退迹象的个体以及被诊断患有阿尔茨海默病的人。
研究人员使用先进的单细胞测序技术分析了捐赠的脑组织。这项技术使科学家能够一次检查单个细胞内的遗传物质。通过观察数十万个单个细胞，研究团队能够识别在更大样本中可能被掩盖的稀有细胞类型。
为了绘制这些组织的生物学图谱，研究团队对每个单个细胞使用了两种不同的测量方法。首先，他们查看了哪些特定基因正在活跃产生指令，这一过程称为基因表达。其次，他们测量了DNA的物理形状，以查看哪些区域已解开并可使用。
这种双重方法使科学家能够看到细胞的当前活动及其未来潜力。如果一个基因被关闭但DNA保持开放，细胞仍保留稍后重新激活该基因的能力。如果DNA紧密卷曲并闭合，这种生物能力将完全丧失。
研究团队特别寻找处于三个不同发育阶段的细胞。第一阶段涉及神经干细胞，它们作为"空白石板"可以发育成成熟脑细胞。第二阶段涉及神经母细胞(neuroblasts)，这些是已开始转变为神经元的"青少年细胞"。
第三阶段由刚刚成为完全功能性神经元的未成熟神经元组成。在这些三个阶段找到细胞将证明大脑正在积极构建新的神经回路。
"将成年神经发生的各个阶段比作婴儿、幼儿和青少年，"芝加哥伊利诺伊大学医学院教授兼阿尔茨海默病及相关痴呆培训项目主任奥尔莉·拉扎罗夫(Orly Lazarov)表示。"这些都是海马体正在生长新神经元的迹象。"
在过去几年中，一些科学家难以区分发育中的神经元和其他类型的脑细胞。年轻神经元看起来与产生脑绝缘的支持细胞非常相似。通过绘制数十万个细胞的精确基因谱，研究团队终于区分了这些细胞身份。
结果证实，成年人大脑确实会产生新的神经元。研究人员在所有五组供体的脑组织中都检测到了神经干细胞、神经母细胞和未成熟神经元。然而，这些发育中细胞的丰富程度和健康状况因个体的认知状态而有巨大差异。
在超级老人的大脑中，神经发生过程高度活跃。与典型的老年人相比，这些个体产生了大量的未成熟神经元和神经母细胞。研究人员将这种独特的细胞谱描述为抵抗认知衰退的弹性标志。
"超级老人的神经发生量是其他健康老年人的两倍，"拉扎罗夫说。"他们大脑中的某些东西使他们能够保持卓越的记忆力。我相信海马体神经发生是关键因素，数据支持这一点。"
在患有认知衰退的个体大脑中，情况则大不相同。有早期记忆问题的人显示新神经元的产量急剧下降。被诊断患有晚期阿尔茨海默病的人几乎完全不产生新神经元。
通过观察分子数据，研究人员精确定位了神经发生过程断裂的位置。他们发现，问题主要根植于DNA的包装。在阿尔茨海默病组中，染色质的可及性降低，有效地关闭了干细胞成熟为功能性神经元所需的基因。
这些染色质可及性的变化在疾病过程的早期就发生了。研究人员注意到，即使是轻度认知障碍的个体，在基因表达水平下降之前就已出现染色质可及性受限。这表明DNA的折叠方式可能作为即将发生的记忆丧失的早期预警信号。
在细胞内部，称为转录因子的蛋白质充当控制整个系统的主开关。它们与可接近的染色质结合，并开启或关闭整个基因网络。研究显示，超级老人依赖于与经历典型大脑衰老的人完全不同的转录因子组合。
由于超级老人在特定区域保持了可接近的染色质，他们的脑细胞能够继续形成新的连接。这种适应和构建新神经回路的能力对于形成新记忆至关重要。研究人员观察到，这种生物学弹性使超级老人的大脑能够像年轻得多的个体的大脑一样运作。
研究人员注意到，在超级老人中，特定的生物通路保持高度活跃。例如，构建称为线粒体的细胞"发电厂"的遗传指令继续正常运作。这使细胞能够产生建立新神经通路所需的能量。
科学家们还绘制了不同类型脑细胞之间发生的化学对话。他们仔细研究了称为星形胶质细胞(astrocytes)的星形支持细胞，这些细胞为神经元提供营养并帮助维持大脑的稳定环境。在健康衰老过程中，星形胶质细胞和神经元进行持续的生化对话，以维持其连接的强度。
在受痴呆症影响的大脑中，这种化学对话变得安静，使存活的神经元容易受到损伤。这些细胞支持系统的失效可能促成了疾病大脑中神经发生的衰退。
"这是理解人类大脑如何处理认知、形成记忆和衰老的一大步。确定为什么一些大脑比其他大脑更健康地衰老，可以帮助研究人员为健康衰老、认知弹性和预防阿尔茨海默病及相关痴呆开发治疗方法，"拉扎罗夫说。
虽然结果提供了人类神经发生的详细图谱，但研究人员承认他们的方法存在几个局限性。该研究依赖于相对较少的脑样本。人类脑组织以其高度变异性而闻名，小样本量使得难以得出适用于整个人群的绝对结论。
研究人员还指出，在比较超级老人与健康成年人的每一项测量中，他们的结果并非在统计学上都具有显著性。由于组织样本之间的固有变异性，某些比较缺乏统计效力。研究团队指出，未来需要更大规模的供体群体研究来确认细胞生成的确切速率。
另一个局限性涉及使用死后组织。分析死亡后的脑组织只能提供单一时间点的快照。不可能观察到单个干细胞在活人脑中成熟为功能性神经元的实际过程。
尽管存在这些挑战，该研究为未来探索奠定了坚实基础。研究团队计划研究生活方式选择如何影响本研究中确定的表观遗传标记。他们希望了解外部压力如何改变海马体中的染色质。
接下来，该团队将研究饮食、运动和炎症等环境和生活方式因素，这些因素可能与神经发生一起影响衰老。通过理解这些外部影响，科学家可能最终设计出保持染色质开放和神经发生活跃的疗法。这种方法可能提供一种新的方式来延迟或预防老年人痴呆症的发生。
该研究《成年、衰老和阿尔茨海默病中的人类海马体神经发生》(Human hippocampal neurogenesis in adulthood, ageing and Alzheimer's disease)由艾哈迈德·迪苏基(Ahmed Disouky)、马克·A·桑伯恩(Mark A. Sanborn)、K·R·萨比塔(K. R. Sabitha)、穆斯塔法·M·穆斯塔法(Mostafa M. Mostafa)、伊万·亚历杭德罗·阿亚拉(Ivan Alejandro Ayala)、大卫·A·贝内特(David A. Bennett)、卢艺莎(Yisha Lu)、周毅(Yi Zhou)、C·迪尔克·基恩(C. Dirk Keene)、桑德拉·温特劳布(Sandra Weintraub)、塔马尔·格芬(Tamar Gefen)、M.-马塞尔·梅苏拉姆(M.-Marsel Mesulam)、张其志(Changiz Geula)、马克·迈恩斯琴-克林(Mark Maienschein-Cline)、贾利斯·拉赫曼(Jalees Rehman)和奥尔莉·拉扎罗夫(Orly Lazarov)共同撰写。
【全文结束】
