抗微生物药物耐药性（AMR）正在全球范围内加速蔓延，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌和耐药性淋病正威胁着现代医学。随着抗生素研发滞后，AI驱动的发现、土壤衍生化合物如特克斯巴汀以及噬菌体疗法带来了新的希望。
亚历山大·弗莱明于1928年发现青霉素，为科学、医学和人类开启了新时代。抗生素被誉为现代医学新纪元的开启者，被描述为20世纪最伟大的公共卫生成就之一，它们提高了全球的预期寿命和儿童存活率。
然而，这一巨大成就一直伴随着持续不断的挑战。抗生素研发可能已经滞后，或许是因为它们不像治疗慢性疾病的药物那样有利可图。细菌已经进化出逃避最有效抗微生物药物的方法，导致抗微生物药物耐药性（AMR）。
抗微生物药物耐药性（AMR）目前是人类面临的最重要生物威胁之一。世界卫生组织表示，到2050年，AMR可能每年导致全球约1000万人死亡。这一数字高于癌症的估计死亡人数。2023年《柳叶刀》研究发现，AMR在2019年直接导致127万人死亡。同年，另有495万人的死亡可能与之间接相关，免疫功能低下患者和老年人等弱势群体受到的影响尤为严重。
即使在医院中，诸如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌等超级细菌也在肆虐。这些难以治疗的细菌甚至可能使常规手术变得致命。如果耐甲氧西林金黄色葡萄球菌进入伤口，一个小手术可能导致重症监护室住院。由多重耐药淋病奈瑟菌引起的"超级淋病"发病率也在上升。
淋病曾经可以用青霉素治疗。当它产生耐药性后，临床医生转向头孢菌素。如今，即使在美国和欧洲，同样的细菌也对最后手段头孢曲松产生耐药性。美国疾病控制与预防中心报告称，美国每年有高达160万例新发淋病病例。其中超过一半的病例至少对一种药物产生耐药性。
AMR发生率上升可归因于过度处方、处方不足、药物滥用、不依从性、农业过度使用和假冒伪劣药物。
许多处方抗生素是不必要的，因为一些被错误治疗的疾病是自限性的，并非由细菌引起。即使正确处方，一些患者也无法坚持完成抗生素疗程。不完整的治疗使潜伏的细菌有机会重新生长和适应。同样，农业过度使用加速了细菌进化。在资源匮乏的环境中，假冒伪劣药物也起到了推波助澜的作用。
临床医生面临令人困惑的困境。处方经验性药物可能进一步增加AMR。等待培养样本会延迟治疗。人们不禁要问：为什么不直接研发一种新抗生素？
幸运的是，随着研究人员在抗生素研究方面取得进展，新的希望出现了。他们在曾经被忽视的领域如土壤细菌和AI驱动设计中发现了候选药物。这些发现有望智胜超级细菌并改善抗生素治疗，为临床医生提供更多选择并减少延误。
"发现新抗生素已经迟到了。几十年来，由于科学复杂性和'创新悖论'（研究侧重于修改旧药物类别而非开拓新类别），研发一直滞后，但值得庆幸的是，现在这一局面正在改变，"Quick Meds Online Pharmacy药房主管兼创始人阿桑·巴蒂（MA）表示。
在30年（1987年至2017年）间，没有发现并批准新的抗生素。最后一类抗生素恶唑烷酮类于1987年发现，并于2020年获得美国食品药品监督管理局批准。因此，临床医生被迫转向经过调整的抗生素，但这些抗生素对不断进化的超级细菌效果不佳。
经济和监管挑战依然存在。"许多容易靶向的细菌途径已经被开发利用，使真正的机制创新变得困难。同时，合理用药计划适当地保留新药以防止耐药性，这与慢性病药物相比限制了市场回报。监管障碍和复杂的非劣效性试验设计增加了额外成本和风险，导致抗生素研发管线脆弱，"微健康公司科学主管金伯利·苏库姆（博士）表示。
抗生素与其他药物一样，制造成本高昂。开发和分销一种产品可能超过10亿美元。它们的市场寿命也很短。细菌可能在2至3年内对新的抗微生物药物产生耐药性。
一项研究发现，抗生素的投资回报率低于其他药物。这解释了为什么制药公司不愿投资于它们。制造一种将被保留在货架上作为"最后手段"而不使用的药物有何用处？
监管标准也有影响。例如，美国食品药品监督管理局要求对耐药感染进行3期试验。获批抗生素数量少也阻碍了风险资本投资。
2015年，斯拉瓦·埃普斯坦（博士，理学硕士）使用模拟土壤扩散营养的隔离芯片，唤醒了以前在实验室中无法培养的微生物。99%的微生物拒绝在实验室中生长。这导致从Eleftheria terrae中发现了特克斯巴汀，这种药物针对MRSA和耐万古霉素肠球菌（CRE）等革兰氏阳性细菌的细胞壁。2024年进行的1期试验证明该药物安全。在27天的实验室研究中未观察到耐药性。与万古霉素不同，特克斯巴汀能避开细菌泵。它主要与脂质分子结合，这些分子是细菌细胞壁的构建模块。
在日本，同样源自土壤细菌的村山霉素对大肠杆菌的耐药菌株有效。2024年发表的一篇论文表明，答案不仅存在于土壤中。事实上，它们可能存在于最不寻常的地方，甚至在人类鼻腔中。源自人类鼻腔葡萄球菌的卢格丁被发现能清除MRSA生物膜。
AI的作用不容忽视。《自然》杂志发表了一项由麻省理工学院和哈佛大学研究人员进行的研究，他们使用AI模型设计了哈利辛，这种药物能有效杀死许多耐药细菌。该药物由吡格列酮制成，以虚构的AI系统命名，它杀死了已知36种耐药细菌中的35种（除铜绿假单胞菌外）。它对鲍曼不动杆菌、艰难梭菌、结核分枝杆菌和耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌显示出疗效。AI模型在2500个分子上进行了训练，其中1700个是美国食品药品监督管理局批准的产品。哈利辛尚未进行人体试验。
麻省理工学院还通过让AI模型观察7500个抑制鲍曼不动杆菌生长的分子，发现了阿巴辛，这是一种对抗鲍曼不动杆菌的强效药物。该机器发现的阿巴辛在小鼠模型中控制了感染并显示出前景。
与AI一样，噬菌体疗法也在不断发展。一些经过改造的病毒，如Armata公司的AP-PA02，可以杀死耐药铜绿假单胞菌。源自线虫的Odilorhabdinus对革兰氏阴性菌有效。而佐苏拉巴林（2024年）通过破坏革兰氏阴性细菌的膜来杀死它们。该药物的人体试验可能很快开始。
对临床医生而言，这些最新发现提供了AI与专业人士合作的机会，其中AI通过分析基因组预测耐药模式，而临床医生则做出知情选择来治疗疾病。
有了更多空间，临床医生有更大的行动能力，但保持警惕至关重要。医院应继续加强合理用药计划，优化药物选择、剂量和治疗持续时间，同时不延迟必要的治疗。持续监测对于早期识别耐药模式至关重要。将微生物组测试纳入合理用药流程提供了新的机会。了解患者的微生物基线和恢复路径有助于定制个性化的感染预防方法。
专家强调需要整体解决方案。"新抗生素是解决方案的关键部分，但它们无法单独成功。诊断和抗微生物药物合理使用确保这些疗法得到适当使用、更长时间保存，并在正确时间提供给正确患者，"梅里埃公司现场医学事务高级总监约翰·赫斯特（药学博士，BCIDP，工商管理硕士）表示。
对人类而言，这些收获是深远的。有了新抗生素，与AMR相关的死亡率显著下降。手术变得更安全，细菌疾病的经济负担减少。人们不再那么害怕感染"超级细菌"。通过充分的健康促进和教育，他们可以更了解AMR是什么，并理解自己在阻止它方面可以发挥的作用。
药理监测将必须与这些发现一起发展，超越报告，包括基因组监测、AI辅助耐药分析和全球数据共享。
我们都必须参与到对抗AMR的斗争中。也许凭借意志力、更好的研究和AI的一些帮助，我们能够取得胜利。
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