预测主观认知衰退患者的病情进展：生物标志物即将登场
——一项对纵向测量的血液生物标志物水平的研究发现，淀粉样蛋白42/40比值、磷酸化Tau蛋白217和胶质纤维酸性蛋白可预测从主观认知衰退向轻度认知障碍或痴呆的进展
对于主观认知衰退患者，先前研究表明，淀粉样蛋白β（Aβ）阳性者比阴性者认知衰退速度更快。其他生物标志物、神经精神因素和流行病学因素也是主观认知衰退患者认知衰退的潜在标志物。
核心要点- 在一项对主观认知衰退患者血液生物标志物的纵向研究中，淀粉样蛋白42/40比值基线值、磷酸化Tau蛋白217基线值和变化趋势值、胶质纤维酸性蛋白基线值和变化趋势值，结合年龄、性别和基线简易精神状态检查得分，对临床进展具有较高的预测准确性。
- "我们的研究结果加强了血液生物标志物作为认知衰退和群体水平临床进展可靠指标的证据。"
- "尽管阿尔茨海默病相关病理变化被认为在痴呆发作前数十年就开始积累，但我们的研究结果表明，认知变化可能早在从淀粉样蛋白阴性转为阳性状态的过渡期就开始了。"——Trieu等，《美国医学会杂志网络公开》，2025年。
对于认知衰退患者，血液生物标志物检测比更具侵入性的检测方法具有诸多优势。"了解阿尔茨海默病相关血液生物标志物的生物学轨迹，以及它们与认知衰退和进展为轻度认知障碍（MCI）或痴呆风险的关联，可以极大地推进早期诊断和治疗策略，"发表在《美国医学会杂志网络公开》的一项新研究的作者写道。
在这项新研究中，研究者评估了血液生物标志物与主观认知衰退患者进展为MCI或痴呆的关联，随访时间长达15年。
研究设计
主观认知衰退患者在荷兰阿姆斯特丹阿尔茨海默中心记忆诊所的阿姆斯特丹痴呆队列和主观认知障碍队列项目中入组。入组时间为2005年1月1日至2021年12月31日，随访至2023年。
初始评估包括神经学和神经心理学检查（简易精神状态检查、Rivermead行为记忆测验、视觉联想测验、雷伊听觉词语学习测验、波士顿命名测验、连线测验、Stroop任务）、实验室检测，以及通过正电子发射断层扫描或脑脊液分析进行的淀粉样蛋白测量。排除了MCI、痴呆、重大精神疾病、神经系统疾病或客观认知障碍的参与者。
根据美国国家老龄化研究所和阿尔茨海默病协会的标准，每年重复进行MCI或痴呆的进展测试，每两年采集一次血液样本。
全球认知得分是基于神经心理学测试中记忆、语言、执行功能和注意力领域的平均z得分计算的。
在血浆中测量了四种阿尔茨海默病病理的生物标志物：
- 淀粉样蛋白42与40的比值（Aβ42/40），比值越低表示大脑中Aβ42水平越高，淀粉样蛋白病理越严重
- 胶质纤维酸性蛋白（GFAP），水平越高表示反应性星形胶质细胞增生越严重
- 磷酸化Tau蛋白217（pTau217），水平越高表示淀粉样蛋白和Tau蛋白病理越严重
- 神经丝轻链（NfL），水平越高表示轴突损伤越严重
参与者
该研究包括298名个体。平均（标准误）年龄为61.55（8.08）岁。其中，80人（26.8%）基于正电子发射断层扫描或脑脊液Aβ42水平为淀粉样蛋白阳性，218人（73.2%）为淀粉样蛋白阴性。
在平均（标准差）4.8（2.6）年的随访时间内，298名参与者中有33人经历了向MCI或痴呆的进展：
- 22人（7.4%）进展为MCI
- 7人（2.3%）先进展为MCI，随后发展为痴呆
- 4人（1.3%）直接进展为痴呆
淀粉样蛋白阳性和阴性参与者的差异
如预期，基线淀粉样蛋白阳性组的参与者血液Aβ42/40比值较低，因此大脑淀粉样蛋白负担比淀粉样蛋白阴性组更严重（P < 0.001）。然而，Aβ42随时间的变化率在两组间没有差异，这表明Aβ42可能在疾病早期就趋于稳定。
淀粉样蛋白阳性组的pTau217、GFAP和NfL基线水平也高于淀粉样蛋白阴性组（P < 0.001）。在淀粉样蛋白阳性组中，每种生物标志物从基线到随访期间的水平增长比淀粉样蛋白阴性组更为陡峭（pTau217，P < 0.001；GFAP，P < 0.001；NfL，P = 0.005）。
尽管基线全球认知在两组间没有显著差异，但淀粉样蛋白阳性组在随访期间的全球认知下降比淀粉样蛋白阴性组更为陡峭（P < 0.001）。
生物标志物和全球认知的纵向变化
多项证据表明，生物标志物水平的变化与全球认知的下降相关。
在针对基线水平调整的线性混合模型中，对于所有参与者，每种生物标志物随时间的更陡峭斜率与认知下降相关。对于Aβ42/40比值，下降速度越快与全球认知得分下降相关（估计值[标准误]时间×生物标志物β = 0.03[0.01]，P = 0.04）。对于pTau217（估计值[标准误]时间×生物标志物β = -0.04[0.001]，P < 0.01）、GFAP（估计值[标准误]时间×生物标志物β = -0.02[0.00]，P < 0.001）和NfL（估计值[标准误]时间×生物标志物β = -0.02[0.01]，P = 0.004），增长速度越快与全球认知下降相关。
研究者还分析了基于非痴呆人群建立的截断值，从生物标志物阴性（正常水平）的个体中生物标志物水平的纵向变化。从基线生物标志物阴性转为随访时生物标志物阳性的比例从Aβ42/40的11.2%到GFAP的36.7%不等。
对于pTau217、GFAP和NfL，从生物标志物阴性转为阳性的参与者比那些在基线和随访时均为生物标志物阴性的参与者，全球认知得分下降更为陡峭（pTau217，P = 0.04；GFAP，P = 0.003；NfL，P < 0.001）。然而，从基线Aβ42/40阴性转为随访时Aβ42/40阳性与保持Aβ42/40阴性的相比，并未与全球认知下降更为陡峭相关。
预测模型
研究者使用人口统计学指标、基线生物标志物水平和生物标志物变化趋势开发了Cox比例风险模型，以评估潜在的预测模型。预测准确性最高的模型的C指数为0.90（95% CI，0.87-0.94），包括以下指标：
- 年龄
- 性别
- 基线简易精神状态检查得分
- Aβ42/40基线值
- pTau217基线值和变化趋势值
- GFAP基线值和变化趋势值
迈向临床应用
"我们的研究结果加强了血液生物标志物作为认知衰退和群体水平临床进展可靠指标的证据，"研究者写道。
研究者指出，从pTau217阴性转为阳性与比保持阴性更大的认知衰退相关，他们得出结论："尽管阿尔茨海默病相关病理变化被认为在痴呆发作前数十年就开始积累，但我们的研究结果表明，认知变化可能早在从淀粉样蛋白阴性转为阳性状态的过渡期就开始了。"
在生物标志物可用于预测临床前阶段患者向MCI或痴呆的转变之前，还需要未来纵向研究来确认这些发现。研究者写道，对主观认知障碍患者使用血液生物标志物的另一个潜在好处可能是识别早期治疗临床试验的潜在参与者。
研究者列出的研究局限性包括MCI和痴呆病例数量相对较少；仅使用单一诊所的患者，限制了普遍性；以及仅在后期研究患者中使用的认知测试存在缺失数据。
发表时间：2026年2月17日
Alexandra McPherron博士是华盛顿特区的一名自由医学作家，在学术界和初创公司拥有分子生物学和代谢方面的研究经验。
参考文献
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- Ebenau JL, Timmers T, Wesselman LMP, 等. 主观认知衰退中的ATN分类和临床进展：SCIENCe项目. 神经病学. 2020;95(1):e46-e58.
- Shao K, Hu X, Kleineidam L, 等. 淀粉样蛋白和SCD共同预测中国和德国队列的认知衰退. 阿尔茨海默病与痴呆. 2024;20(9):5926-5939.
- Trieu C, van Harten AC, van Leeuwenstijn MSSA, 等. 主观认知衰退中纵向血液生物标志物与临床进展. JAMA网络公开. 2025;8(12):e2545862.
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