摘要
引言
女性表现出比男性更高水平的阿尔茨海默病(AD)病理，但对认知衰退的影响仍不明确。确定tau蛋白负担在多大程度上对男性和女性的认知衰退产生差异性加速作用，将为疾病进展的性别特异性途径提供关键见解。
方法
我们利用tau蛋白正电子发射断层扫描(PET)、β-淀粉样蛋白(Aβ)PET、载脂蛋白E(APOE)ε4基因分型，以及来自三个队列的1007名认知功能正常成年人约8.6年(标准差[SD]=3.8)的纵向认知数据。通过包含性别×tau×时间交互作用的线性混合效应回归对认知轨迹进行建模，并使用随机效应荟萃分析综合结果。
结果
内侧和外侧颞叶区域较高的tau蛋白负担与女性比男性更快的认知衰退相关。
讨论
高tau蛋白负担对女性造成的认知代价不成比例地更大，这凸显了在AD早期检测和治疗干预中考虑性别特异性方法的必要性。
研究亮点
- 三个独立队列的荟萃分析显示，低tau水平时女性的认知优势在tau水平升高时转为易感性。
- 在考虑淀粉样蛋白负担后，tau相关认知衰退的性别差异仍然一致。
- 临床试验设计中应考虑性别特异性的认知衰退速率。
1 背景
尽管阿尔茨海默病(AD)痴呆的性别发病率尚不明确，但女性的患病率无疑更高。尸检结果和正电子发射断层扫描(PET)研究表明，与同龄男性相比，女性在大脑特定区域，尤其是内侧和外侧颞叶区域，tau蛋白聚集程度更高。tau蛋白负担的性别差异在β-淀粉样蛋白(Aβ)水平升高和载脂蛋白E(APOE)ε4基因型的背景下尤为明显，但tau蛋白负担对认知衰退的性别特异性影响研究较少。
现有文献关于AD临床谱系中性别特异性认知变化速率的研究结果不一致。这种不一致性部分源于样本特征的异质性，包括年龄、教育程度、Aβ负担、APOE ε4状态以及潜在的血管共病。此外，已有报道称女性存在认知优势，即女性在特定认知领域（如语言记忆）表现更强，这可能会延迟甚至低估临床对认知障碍的检测。现有的Aβ PET和脑脊液(CSF)研究也得出了相互矛盾的结果。
tau蛋白病理比Aβ更接近认知衰退，但很少有研究调查tau蛋白在预测认知衰退中的性别特异性作用，特别是在AD的临床前期。最近的一项单中心研究发现，在认知功能正常的老年人中，较高的meta-颞叶tau蛋白负担预测女性相对于男性的更快认知衰退。我们在一项超过1000名参与者的大型纵向荟萃分析研究中证实并扩展了这一研究问题，纳入了来自临床试验和两项观察性研究的五年多的认知评估数据。我们的主要目标是评估性别在区域tau蛋白负担与随时间认知轨迹关联中的作用。
2 材料与方法
2.1 参与者
我们分析了来自抗淀粉样蛋白治疗无症状阿尔茨海默病(A4)研究及其伴生长寿评估淀粉样蛋白风险和神经退行性变(LEARN)研究、哈佛老龄化大脑研究(HABS)以及威斯康星阿尔茨海默病预防登记(WRAP)研究的1007名认知功能正常参与者的数据（年龄=70.3[7.5]岁，范围46至93岁；648名女性[64%]，951名参与者的APOE ε4携带状态可用，其中367名[39%]为携带者）。本研究纳入了在首次认知评估时认知功能正常且同时具有tau PET扫描和至少一次认知评估的个体。我们专注于认知功能正常的参与者，以捕捉疾病修饰治疗可能提供最大益处的疾病进展窗口期。
2.2 认知评估
本研究使用四组分临床前阿尔茨海默病认知综合量表(PACC)作为认知结局指标。在A4/LEARN和HABS中，PACC由四项测试构成：自由回忆加总分（自由和线索回忆总和）来自自由和线索选择性提醒测试(FCSRT)、逻辑记忆IIA的延迟段落回忆、韦氏成人智力量表修订版的数字-符号替换测试以及简易精神状态检查(MMSE)。
2.3 tau PET
A4/LEARN和HABS使用[18F]Flortaucipir tau PET示踪剂，而WRAP使用[18F]MK-6240 PET示踪剂。六个预先确定的AD相关tau PET感兴趣区域(ROIs)包括内侧颞叶和新皮层区域：杏仁核、海马旁回和内嗅皮层用于内侧颞叶区域，梭状回、下颞回和中颞回用于新皮层区域。
2.4 Aβ PET
Aβ PET扫描在A4/LEARN中使用[18F]Florbetapir (FBP)，在HABS和WRAP中使用[11C]匹兹堡化合物B (PiB)。Aβ负担以Centiloid (CL)单位作为连续变量进行分析，以增强跨队列可比性。
2.5 统计分析
分析在R 4.4.1版本中进行。首先评估了区域tau负担的性别横断面差异，使用线性回归模型，调整tau PET年龄。主要分析方法涉及随机效应荟萃分析，以评估区域tau负担与纵向认知衰退的关联在不同队列中如何因性别而异。
3 结果
3.1 人口统计学特征
参与者特征总结在表1中。在A4/LEARN中，女性比男性年轻1.3岁(p=0.01)。在A4/LEARN和WRAP中，女性的教育年限显著少于男性。与以往研究一致，HABS和WRAP中女性的Aβ负担高于男性。总体而言，女性在tau扫描最近的访问中PACC评分显著高于男性。
3.2 性别对tau PET ROI的主要影响
结果显示在表2中。跨队列，女性在区域tau PET水平上显著高于男性，差异在中颞回和下颞回区域最为一致。在HABS中，海马旁回和梭状回区域也观察到性别差异。
3.3 作为tau蛋白函数的性别认知衰退差异：荟萃分析
结果显示在表3中，队列特异性和汇总估计值如图2所示。在副海马回(β=-0.10，95%置信区间[CI]：-0.16至-0.04，p=0.02)、梭状回(β=-0.08，95% CI：-0.11至-0.06，p<0.01)、下颞回(β=-0.09，95% CI：-0.14至-0.03，p=0.02)和中颞回(β=-0.06，95% CI：-0.08至-0.03，p=0.01)区域观察到显著的交互作用效应，表明tau蛋白PET较高的女性与更大的PACC变化率相关。
3.4 作为tau蛋白函数的性别认知衰退差异：队列内分析
结果显示在图3中。较高的杏仁核和海马旁回tau水平与女性相比男性更陡峭的PACC轨迹相关。在较低tau水平时，女性在PACC上的表现一直优于男性。这种效应在A4/LEARN和WRAP中均观察到。在HABS中，我们未观察到性别对任何tau区域与PACC衰退关联的调节作用。
4 讨论
这项涉及1000多名认知功能正常成年人、随访长达8.6年的多队列tau PET研究为认知衰退的性别差异与颞叶tau病理升高相关提供了有力证据。在三个独立队列中，女性在较高水平的内侧颞叶tau下表现出比男性更快的认知衰退。尽管女性在较低tau水平时通常表现优于男性，但在tau负担较高时衰退更快，这表明与tau病理升高相关的认知弹性丧失。
荟萃分析模型在副海马回和包括梭状回、下颞回和中颞回在内的外侧颞叶区域显示出一致的性别相关效应。这些发现表明，女性不仅在"早期"内侧颞叶区域，而且在AD相关新皮层区域，可能更容易受到tau相关认知衰退的影响。
进一步的二次分析显示，女性在梭状回和下颞回tau病理存在的情况下加速认知衰退在调整Aβ负担或遗传风险因素后仍然持续。在同一分析中，一旦包含区域tau PET信号，淀粉样蛋白与认知衰退没有性别依赖性关联。综上所述，我们的结果支持这样的解释：认知衰退的性别差异不能仅由Aβ解释，可能与颞叶新皮层的tau更为密切。
虽然性别效应的大小在队列间有所不同，在A4/LEARN中最强，在HABS中最弱，但我们的荟萃分析确认了跨研究群体的性别相关脆弱性总体模式是稳健的。A4/LEARN是认知衰退风险较高的人群，而HABS作为一个APOE ε4患病率最低的观察性队列，仅显示趋势水平的效应。
与先前工作一致，我们在区域tau病的性别差异方面的横断面发现显示，女性比男性表现出更高的tau负担，特别是在颞叶新皮层区域。尽管我们没有直接研究纵向tau积累，但早期和晚期受影响区域在性别特异性认知衰退速率中的参与与新兴的纵向tau PET研究一致。
这项研究的优势包括其大型、多队列设计，涵盖三个特征明确的独立队列，具有长期随访。在使用不同tau PET示踪剂的研究中复制性别差异进一步支持了这些效应的生物学有效性。然而，研究中tau PET实施时间的差异可能影响了在不同疾病阶段检测性别差异。此外，PACC组合在队列间有所不同，这引入了队列间异质性，但荟萃分析的显著汇总估计支持我们的主要发现的稳健性。
总之，我们的发现强调了tau相关认知脆弱性的性别差异跨越内侧颞叶和外侧颞叶区域。女性在低tau负担时最初表现优于男性，但随着负担增加，这一优势减弱，导致更大的认知衰退。这些结果表明tau负担对女性的认知代价不成比例地更大，在临床试验设计中应予以考虑。总体而言，我们的发现强调了将性别特异性tau病理模式纳入精准医学方法的重要性，以优化疾病修饰疗法的时机和靶向。
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