研究人员发现肠道衰老的核心机制
德国耶拿莱布尼茨衰老研究所—弗里茨·利普曼研究所（FLI）、意大利都灵分子生物技术中心（MBC）及都灵大学的研究团队，首次揭示了肠道衰老的根本机制。随着年龄增长，肠道干细胞中会累积一种特定的表观遗传衰老现象——称为ACCA（衰老与结肠癌相关）漂移。这导致关键基因通过高甲基化作用被关闭。该漂移在肠隐窝中扩散，由年龄相关炎症、Wnt信号减弱及铁代谢紊乱共同引发，影响了DNA修饰酶的活性。该发现为解释为何结直肠癌风险随年龄增长提供了新依据，并阐明了相关分子过程。
人类肠道每数日完成自我更新
人体肠道是更新速度最快的组织：每数日即由特化干细胞生成新细胞。然而随着年龄增长，这些干细胞中会累积表观遗传变化。这些附着在DNA上的化学标记如同开关，决定基因是否保持活性。
近期发表在《自然·衰老》的研究由意大利都灵大学Francesco Neri教授领导的国际团队完成，证明肠道变化并非随机发生。研究指出，衰老过程中会形成特定模式，即ACCA漂移。"我们观察到一种随年龄愈发明显的表观遗传模式，"曾在耶拿莱布尼茨衰老研究所担任课题组长的Neri教授解释道。
维持健康组织平衡的基因最受影响，包括通过Wnt信号通路调控肠道上皮更新的基因。这种"漂移"变化不仅见于衰老肠道，也出现在几乎所有检测的结肠癌样本中，表明干细胞衰老创造了促进癌症发展的环境。
衰老的拼图：不同区域受影响程度各异
漂移在肠道内非均匀分布的特征尤为关键。每个肠隐窝——肠道黏膜的小型管状区段——源自单一干细胞。当该干细胞发生表观遗传变化，整个隐窝随之改变。Krepelova博士解释该过程："随着时间推移，组织中出现越来越多具有老年表观遗传特征的区域。通过隐窝自然分裂过程，这些区域持续扩大，可延续多年生长。"
这解释了为何老年人肠道呈现由年轻隐窝与显著老化隐窝组成的"拼图"，某些区域特别容易产生退化细胞，从而促进癌症生长。
铁代谢紊乱关闭修复系统
漂移发生的原因是什么？研究显示老年肠道细胞吸收铁减少但释放增加，导致细胞核内可用二价铁减少——这正是TET（十-一易位）酶所需的辅助因子。这些酶通常可防止DNA过度甲基化，但当细胞缺铁时，其功能受损，过度甲基化无法被清除。
"细胞缺铁时，错误的DNA标记会残留，细胞失去清除这些标记的能力，"Krepelova博士指出。这产生连锁效应：TET活性下降导致更多DNA甲基化累积，关键基因被关闭——即"沉默"，进一步加速表观遗传漂移。
炎症与Wnt信号减弱加速衰老
研究团队还证实，与衰老相关的肠道轻度炎症会强化该机制。炎症信号改变细胞内铁分布并加重代谢负担。同时Wnt信号通路减弱——该通路对维持干细胞活性至关重要。
铁缺乏、炎症与Wnt信号丧失的组合成为表观遗传漂移的"加速器"，使肠道衰老进程可能比先前认知更早开始、更快扩散。
可干预的衰老漂移
尽管机制复杂，研究仍带来突破性进展。在类器官培养实验中（利用肠道干细胞培育的微型肠道模型），研究人员通过恢复铁摄入或特异性激活Wnt信号通路，成功减缓甚至部分逆转了表观遗传漂移。
这两项措施均使TET酶重新活跃，促使细胞恢复分解甲基化的能力。"这意味着表观遗传衰老不必是固定不变的终局状态，"Krepelova博士强调，"我们首次看到，能够调控深藏于细胞分子核心的衰老参数。"
研究发表
Anna Krepelova, Mahdi Rasa等研究人员在《自然·衰老》发表论文：《铁稳态与细胞克隆性驱动衰老相关肠道DNA甲基化漂移》。
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