编辑：Lisa Lock，审阅：Robert Egan
在老年人的肠道中，ACCA漂移（肠道干细胞中DNA高甲基化的增加）导致重要基因的关闭。这限制了肠隐窝的自我更新能力，并降低了组织的再生功能。图片来源：FLI / Kerstin Wagner
人体肠道的自我更新速度超过任何其他组织：每隔数天，特化干细胞就会产生新细胞。然而，随着年龄增长，这些干细胞中会积累表观遗传变化。这些DNA上的化学标记如同开关，决定哪些基因保持活跃。
这项近期发表在《自然·老龄化》的研究由意大利都灵大学Francesco Neri教授领导的国际团队开展，揭示肠道变化并非随机发生。相反，老化过程中会形成特定模式，研究人员将其称为ACCA（老龄化与结肠癌相关）漂移。"我们观察到一种随年龄增长而日益显著的表观遗传模式，"曾在耶拿莱布尼茨老龄化研究所—弗里茨·利普曼研究所担任课题组长的Neri教授解释道。
维持健康组织平衡的基因受到特别影响，包括通过Wnt信号通路控制肠上皮更新的基因。这种"漂移"现象不仅存在于老化肠道中，在几乎所有检测的结肠癌样本中也能发现。这表明干细胞老化创造了促进癌症发展的微环境。
老化的"补丁"现象：组织区域差异性老化
漂移在肠道中分布不均这一事实尤为关键。每个肠隐窝——肠道黏膜的微小管状结构——源自单一干细胞。当该干细胞发生表观遗传变化时，整个隐窝随之改变。Anna Krepelova博士解释："随着时间推移，组织中逐渐形成更多具有老化表观遗传特征的区域。通过隐窝自然分裂过程，这些区域持续扩大并可延续多年生长。"
这解释了为何老年人肠道呈现"补丁"状结构：部分隐窝保持年轻状态，部分已显著老化，且某些区域特别容易产生退化细胞，从而促进癌症发展。
铁代谢障碍导致修复系统失效
为何会出现这种漂移？研究显示，老化肠细胞铁吸收减少但释放增加，导致细胞核内可用铁(II)含量降低——这是TET（十一对转位）酶的关键辅助因子。这些酶本可防止DNA过度甲基化，但铁不足时无法正常工作，使多余甲基化标记无法清除。
"当细胞缺铁时，DNA错误标记将持续存在，细胞失去清除能力，"Krepelova博士指出。这引发多米诺效应：TET活性下降导致DNA甲基化不断累积，重要基因被关闭而"沉默"，进一步加速表观遗传漂移。
炎症与Wnt信号减弱加速老化进程
研究团队证实，与老化相关的肠道轻度炎症会强化该机制。炎症信号改变细胞内铁分布并增加代谢负担，同时Wnt信号通路（维持干细胞活性的关键通路）也显著减弱。
铁缺乏、炎症与Wnt信号丢失三者结合，成为表观遗传漂移的"加速器"。因此，肠道老化可能比预期更早启动且扩散更快。
老化漂移的可干预性
尽管机制复杂，该研究仍取得突破性进展。研究人员通过恢复铁摄入或特异性激活Wnt信号通路，在肠干细胞培养的类器官模型（微型肠道）中成功减缓甚至部分逆转表观遗传漂移。
两项措施均使TET酶活性恢复，细胞重新启动甲基化清除。"表观遗传老化并非不可改变的终点，"Krepelova博士强调，"我们首次证明，可以调控细胞分子核心深处的老化关键参数。"
更多信息： Anna Krepelova等，《铁稳态与细胞克隆性驱动老龄化相关肠道DNA甲基化漂移》，《自然·老龄化》(2025)。DOI: 10.1038/s43587-025-01021-x
期刊信息： 《自然·老龄化》
由莱布尼茨老龄化研究所—弗里茨·利普曼研究所提供
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