摘要
背景
人体肠道微生物组通过发酵膳食成分产生代谢物影响宿主代谢。我们前期研究发现，Intestinimonas butyriciproducens（丁酸产生菌）具有将果糖赖氨酸转化为丁酸的独特能力，而丁酸是具有健康益处的信号分子。果糖赖氨酸是加工食品中常见的美拉德反应产物，其代谢紊乱可能通过生成晚期糖基化终产物（AGEs）引发心血管疾病。因此，探究该菌株在代谢紊乱中的因果作用及其果糖赖氨酸代谢功能具有重要意义。
结果
通过瑞典糖尿病前期队列（n=1011）的宏基因组分析，发现I. butyriciproducens丰度及其果糖赖氨酸发酵基因与BMI、甘油三酯、HbA1c和空腹胰岛素水平呈显著负相关。体外培养证实该菌属为果糖赖氨酸产丁酸的关键参与者。在饮食诱导的肥胖小鼠模型中，口服该菌株显著抑制体重增长、高血糖和脂肪堆积，并通过降低腹股沟白色脂肪组织炎症、激活褐色化和胰岛素信号通路改善代谢。细菌移植显著提高血浆和盲肠丁酸水平，表明其代谢效应主要源于丁酸生成。
结论
Intestinimonas butyriciproducens通过调控肠道代谢物生成，在肥胖相关代谢疾病中具有潜在治疗价值。
研究方法与发现
队列研究揭示菌株与代谢风险的负相关性
在瑞典糖尿病前期队列中，研究者分析了1011名前糖尿病和2型糖尿病（T2D）患者及其健康亲属的宏基因组数据。结果表明，空腹血糖受损（IFG）、糖耐量受损（IGT）及T2D组的I. butyriciproducens相对丰度显著低于低风险正常组（IrNGT）。果糖赖氨酸代谢通路基因（含果糖赖氨酸摄取、赖氨酸利用及丁酸合成等）的丰度与BMI、甘油三酯、HbA1c和空腹胰岛素呈显著负相关，提示该菌代谢果糖赖氨酸生成丁酸的能力与代谢健康正相关。
肠道菌株分离与基因组分析
研究团队从健康志愿者粪便中分离出3株Intestinimonas（GL3、IY4、AS-BT），结合已知菌株AF211进行基因组测序。所有菌株均完整编码果糖赖氨酸代谢通路基因，并能有效发酵果糖赖氨酸生成丁酸和乙酸。其中新发现的AS-BT菌株缺乏维生素B12合成能力，但其他功能与典型I. butyriciproducens一致。
高脂饮食小鼠模型验证代谢改善效应
将分离菌株（以GL3为代表）灌胃给予高脂饮食（HFD）诱导的肥胖小鼠：
- 体重与血糖控制：HFD组小鼠体重增长减少（11.5g vs. 对照组15.1g，p=0.038），空腹血糖显著下降（9.4mM vs. 11.3mM，p=0.035）。胰岛素耐受试验显示IB处理组血糖下降速率更快，提示胰岛素敏感性增强。
- 脂肪组织重塑：IB处理显著减少腹股沟白色脂肪（iWAT）质量（1.58%体重 vs. 对照2.43%，p=0.023），并上调脂肪酸氧化基因（如Ppara、Cpt1a）及褐色化标志物（Ucp1、Prdm16）的表达。
- 抗炎效应：IB显著抑制iWAT中促炎因子TNF-α（下降34%）、IL-6（31%）和IL-1β（21%），并增加胰岛素受体底物2（IRS2）表达，恢复胰岛素信号传导。
- 短链脂肪酸（SCFA）水平：IB处理后盲肠丁酸水平增加69%（p=0.028），血浆丁酸和乙酸分别提升14%和78%（p<0.05），证实其通过果糖赖氨酸代谢生成SCFA的能力。
作用机制与肠道屏障完整性
机制分析表明，IB的代谢益处主要源于丁酸生成：
- 丁酸通过激活PGC1α和PPARα通路促进脂肪酸氧化，减少脂毒性中间产物积累。
- 丁酸抑制NF-κB信号和NLRP3炎症小体激活，缓解脂肪组织炎症。
- 尽管IB未改变肠道紧密连接蛋白（occludin、ZO-1）表达，但通过调节肠道菌群间接维持屏障功能。
局限性与未来方向
- 细菌丰度未随移植显著增加，可能因原生菌株竞争或定位近端肠道。
- 药物动力学研究需进一步明确关键酶活性（如CPT1a、PPARs）及脂肪细胞线粒体氧化速率。
- 该菌株在人类中的安全性及定植能力需临床验证，但其无抗生素抗性基因特性（除GL3菌株外）为其应用提供支持。
结论
本研究首次证明Intestinimonas属（尤其I. butyriciproducens）在膳食果糖赖氨酸转化为丁酸过程中的核心作用，及其通过调节SCFA生成改善肥胖和糖尿病的机制，为基于微生物组的代谢疾病治疗提供了新靶点。
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