肠道微生物组与多种健康状况的关联日益受到关注，部分原因在于肠道微生物的代谢产物影响。研究表明，致癌物或毒素的暴露可能对健康产生更广泛影响。脑-肠微生物组连接机制也正被深入探索，但肠道微生物组如何影响大脑对酒精的反应及偏好尚未得到充分研究。
塔夫茨大学研究人员发现了肠道真菌白色念珠菌与大脑多巴胺通路之间的关联。题为《白色念珠菌定植通过升高血清前列腺素E2水平影响纹状体多巴胺系统，从而调控小鼠乙醇摄入及行为反应》的论文已发表在《mBio》期刊。白色念珠菌是肠道微生物组中的真菌成员，常在抗生素使用、不良饮食及酒精摄入等应激因素刺激下大量增殖。在此类真菌爆发期间，它会产生前列腺素E2（PGE2），该物质进入大脑后可改变多巴胺信号通路。
鉴于既往人类研究显示酒精使用障碍（AUD）患者体内存在白色念珠菌爆发，研究人员最初假设升高的PGE2水平将导致酒精偏好增强。为验证此假设，他们通过口服接种使小鼠感染白色念珠菌，并检测其血清PGE2水平与酒精偏好。出乎意料的是，尽管感染小鼠PGE2水平升高，但对酒精的亲和力却显著降低；当阻断PGE2受体后，该行为特征发生逆转。
"酒精是极有效的抗焦虑药物。因此我们原以为白色念珠菌定植会增加小鼠酒精摄入量，但在模型中却观察到相反结果。"塔夫茨大学医学院分子生物学与微生物学教授、资深作者卡罗尔·库马莫托博士与塔夫茨大学生物医学科学研究生院前博士生、第一作者安德鲁·戴博士向《遗传工程与生物技术新闻》（GEN）表示。尽管现有AUD治疗多依赖行为干预，但探索肠道微生物组等替代疗法可能成为新方向。"我们期待深入探究微生物影响宿主行为的作用机制，"库马莫托与戴向GEN补充说明。
GEN就研究细节对库马莫托和戴进行了深入采访（经编辑删减）。
《GEN》：为何研究肠道微生物组及其与机体的相互作用至关重要？
库马莫托与戴：肠道微生物组在某种意义上是长期被忽视的"器官"，因其组成与功能难以精准研究。它在健康与疾病中承担多重关键角色：产生维持结肠健康所需的短链脂肪酸、合成影响肠神经系统神经递质、刺激免疫系统等。当该"器官"发生菌群失调或功能异常时，将对宿主产生深远影响，可能导致自闭症、癌症、抑郁症及酒精使用障碍等多种疾病。阐明其致病机制对开发靶向疗法及深化器官认知至关重要。
《GEN》：启动该项目的动因是什么？
库马莫托与戴：我们先前已证实白色念珠菌定植会影响小鼠内源性大麻素等宿主分子，并引发焦虑样表型。同时，加州大学圣地亚哥分校伯恩德·施纳布尔实验室的研究表明，AUD患者粪便样本中白色念珠菌丰度显著升高，且会加剧酒精性肝病进展。这些发现促使我们探索白色念珠菌定植是否会影响驱动AUD的行为表型。
《GEN》：研究中面临哪些重大挑战？
库马莫托与戴：我们曾难以确定与PGE2的关联。锁定该分子颇具挑战，但1990年的一项研究为我们提供了关键启发，促使我们开展针对性实验聚焦这一特殊分子。
《GEN》：实验结果与初始假设相悖，能否解释假设依据及结果为何出人意料？
库马莫托与戴：鉴于AUD患者胃肠道中白色念珠菌浓度更高，且其定植会诱发小鼠焦虑样表型，我们推测白色念珠菌定植将增加酒精摄入量。但需注意两点：实验使用的是乙醇未经暴露小鼠，且采用短期定植模型。在AUD患者体内，白色念珠菌可能产生不同效应——这将是未来研究的重要方向。
《GEN》：项目中还有哪些意外发现？
库马莫托与戴：我们惊讶于白色念珠菌影响小鼠行为的速度之快——接种后24小时内即可观察到酒精摄入量变化。更令人意外的是，定植小鼠在同等酒精剂量下表现出更严重的运动协调障碍，这一现象极具研究价值。
《GEN》：后续研究将聚焦哪些方向？
库马莫托与戴：我们将深入探究微生物影响宿主行为的分子机制。同时需明确：其他微生物是否通过调控PGE2影响乙醇摄入？与PGE2相关的其他类花生酸分子是否也参与成瘾行为调控？这些问题的解答对全面理解成瘾机制至关重要。
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