在一项开创性研究中，科学家在252种不同肠道微生物中发现了100多种新的人类病毒，为我们提供了对细菌的深入了解，并形成了"肠道病毒组"（gut virome）的第一个活体模型。此前，我们对肠道病毒组的认识仅限于DNA片段和标记物。这一发现对治疗一些最令人困惑的慢性人类健康问题具有实际应用价值。
科学家们早已知道人类肠道中充满了噬菌体（phages）——即感染细菌的病毒——但这些知识大多来自宏基因组学研究。这意味着，到目前为止，我们的理解主要来自于直接从样本中进行的DNA测序，而非在实验室中培养这些病毒。这给研究人员提供了许多假设，但缺乏关于这些噬菌体如何行为或与细菌（进而与我们的健康）相互作用的实验证据。
在这项研究中，由莫纳什大学和哈德逊医学研究所研究人员领导的一个国际团队成功培养、分离并激活了这些新病毒，使其从休眠状态（"前噬菌体"状态）中"苏醒"，这是理解并为健康和医学目的工程化肠道病毒组的重要一步。
研究团队从人类肠道中获取了252种细菌菌株，这些菌株来自澳大利亚微生物组培养库（AusMiCC）。然后，他们必须在厌氧室中培养每一种菌株（分离物），以生产出每种纯菌株的活体培养物。一旦数量足够，每种分离物就会暴露于10种不同的处理方式中——包括化合物、食物以及氧气变化等条件。
通过这一过程，研究团队成功"唤醒"了134种噬菌体，实质上是激活了细菌内部病毒的活性和复制。有趣的是，在模型预测的噬菌体中，只有18%能够在纯活体培养物中被诱导。基本上，大多数预期会发生的情况在现实世界中并没有实现，这表明仅靠计算预测似乎高估了病毒活性。
莫纳什大学生物科学学院的高级作者Jeremy J. Barr教授表示："这是一项基础性研究，改变了我们对人类肠道内病毒的思考和研究方式。我们发现人类肠道细胞产生的化合物可以唤醒肠道细菌内的休眠病毒。这对炎症性肠病（IBD）等肠道疾病可能具有重大影响，因为在这些疾病中，炎症和细胞死亡很常见。"
研究团队发现，人工甜味剂甜菊糖（Stevia）以及我们自身肠道细胞释放的化合物是激活这些肠道噬菌体的主要诱因。随后，研究人员构建了一个由78种细菌组成的合成肠道微生物组，这些细菌与模拟肠道内壁的人类细胞共同培养。他们发现，当存在人类肠道细胞时，35%的噬菌体物种变得活跃。
在深入讨论之前，我们需要解释的是，噬菌体只感染细菌，而不感染人类细胞——它们没有适当的分子机制来附着或复制超出其微生物宿主范围。然而，由于这些病毒可以改变细菌的遗传行为并改变微生物组的物种构成（这确实会影响我们），因此它们与肠道对免疫系统、新陈代谢和心理健康的影响密切相关。
研究还发现，当肠道细胞死亡或受损时释放的化合物在激活噬菌体方面最为有效。饮食（如加工食品）、药物、酒精、压力、睡眠不足和病原体都可能损害肠道细胞。
第一作者Sofia Dahlman博士解释道："我们一直知道肠道中充满了病毒，但在此之前，我们没有在实验室中研究它们的工具和实验方法。我们的发现表明，人类宿主不仅仅是一个被动的环境，它正在积极影响病毒行为。"
在最引人注目的发现之一中，基于CRISPR的基因工程技术识别出导致休眠噬菌体保持永久休眠状态的特定突变和缺失。研究团队直接比较了可诱导（活跃）和不可诱导（休眠）病毒的DNA，以查看休眠病毒是否有一天会重新激活。他们发现，休眠噬菌体在其自身的整合和切除基因中存在有害突变——这些基因是噬菌体从细菌基因组中切出并开始复制的机制。
基本上，它已经进化成永远被困在其细菌宿主内部。进一步测试证实，这些遗传变化来自噬菌体本身，因为当敲除病毒遗传突变时，宿主保持不变。这项研究的这一部分提供了首个直接功能证据，证明噬菌体基因组内的突变可以永久抑制其重新激活的能力。
从表面上看，这对微生物来说似乎适得其反，因为复制和随之而来的基因生存是一种驱动力。然而，这种休眠也可能是一种生存策略，使细菌在宿主每次分裂时保持稳定并复制其DNA（尽管几乎没有突变或进化的可能性）。因此，当暴露于肠道产生的适当化合物（如来自药物等外部触发因素）时，一些病毒会被激活，而这些休眠噬菌体已经简单地进化成在细菌内部的基因搭便车者。
然而，不活跃或"驯化"的噬菌体可能仍然微妙地影响我们的肠道健康。即使它们不能再复制，嵌入细菌DNA中的病毒基因可以影响这些微生物的行为——帮助有益菌株成功或抑制有害菌株。同时，活跃的噬菌体可能有一天被用来更好地塑造微生物组，靶向有害细菌或将有益基因传递给有益菌株，从而保护我们免受炎症性肠病等疾病的侵害。基本上，这一发现可以为旨在操纵肠道微生物组以促进人类健康的未来治疗策略提供信息。
对莫纳什大学和哈德逊研究所团队以及其他合作的澳大利亚和国际科学家来说，这项具有里程碑意义的研究历时八年。通过培养肠道噬菌体和细菌宿主的集合，科学家现在有了可研究和操控的具体目标。
哈德逊研究所的Sam Forster副教授表示："能够培养这些病毒使我们能够了解其功能，并为从炎症性肠病到癌症的各种疾病开发微生物组疗法提供了机会。这项技术还提供了设计具有定制病毒功能的益生菌菌株的能力。"
由于研究团队成功培养并表征了如此多的细菌病毒，这些方法现在使得为各种人类疗法设计噬菌体和益生菌成为可能。
Barr补充道："这项工作为合成生物学、生物技术和微生物组疗法的未来应用奠定了基础；它是解码人类肠道病毒'暗物质'的重大进展。"
该研究发表在《自然》杂志上。
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