杰里米·威尔金森博士，太平洋生物科学公司（PacBio）微生物基因组学负责人，探讨了基因组学如何实现更高分辨率的微生物组分析，并重点介绍了这一基因组精度新层次正在塑造药物发现与开发的四个治疗领域。
过去十年间，肠道微生物组已从科学好奇心发展为众多生命科学研究项目的核心主题。在个性化医疗热潮推动下，我们肠道内的细菌平衡吸引了研究人员、临床医生和公众的广泛关注。学术出版物数据显示，过去十年提及"肠道健康"或"肠道微生物组"的学术论文数量激增4,300%；《自然》杂志另一项研究指出，仅2023年就有2万篇关于人类微生物组的论文发表。
尽管增长迅猛，微生物组最具前景的临床与治疗应用仍遥不可及。部分原因在于传统研究细菌群落的分辨率有限。多数微生物组研究仅聚焦于识别存在的细菌物种，但此类高层次分类缺乏解释复杂疾病机制或指导有效治疗开发的足够细节。研究人员日益需要精准的机制性见解，以推动靶点发现、生物标志物验证及微生物组导向疗法的设计。
得益于基因组测序技术的进步，深入到菌株水平的分析如今成为现实。
肠道直觉不足为凭：精准为何关键
迄今为止，多数微生物组研究依赖属和种水平的鉴定来理解人体内的微生物群落。肠道微生物组容纳数万亿细菌，但同物种内细菌行为并不相同。这给试图将微生物组特征与疾病或健康结果关联的研究者带来挑战。例如，某些大肠杆菌（Escherichia coli）菌株无害甚至有益，能助消化并产生维生素；而如O157:H7等菌株则具致病性，可引发严重疾病。若无法区分这些菌株，研究人员可能得出不完整或过度笼统的结论。
所幸微生物组检测正在进化。新型检测技术能以足够精度解析高度相似的细菌基因组，区分不同菌株。此类检测使研究者超越简单罗列存在细菌的局限，转而识别每种生物体的精确菌株，包括其基因构成、潜在功能及其与宿主的相互作用。
16S基因"条形码"的核心作用
推进肠道微生物组认知的关键在于长读长测序技术现可完成16S核糖体RNA（rRNA）基因的全序列测定。作为细菌基因组中高度保守的区域，该基因如同基因条形码，包含九个可区分物种和菌株的可变区。传统测序方法仅能捕获其中三个区域，导致分类分辨率有限。如今，绘制完整16S基因的能力极大提升了细菌鉴定准确性，支持菌株水平分类——即使对亲缘关系密切的生物体亦然。这使研究者得以构建更完整、更具代表性的微生物群落图谱。
16S基因已非唯一目标。为全面掌握微生物功能及进化关系，研究者正越来越多地使用HiFi测序等技术对23S rRNA基因和内转录间隔区（ITS）等区域进行测序。这些靶标提供互补信息，增强分类与功能分辨率，对理解微生物菌株在疾病通路或治疗反应中的潜在作用至关重要。
微生物组测序正在变革的四大治疗领域
随着高分辨率测序技术普及，研究者正将其能力应用于直接指导药物发现与开发的场景。以下是取得进展的四个领域：
1. 助力靶向活体生物疗法开发
针对微生物组的精准调控可治疗多种肠道相关疾病。2023年，FDA批准了首款口服微生物组疗法SER-109，用于治疗复发性艰难梭菌感染。该疗法通过恢复有益细菌预防再感染，标志着治疗方式转向"活体"疗法——微生物本身成为治疗组成部分。此类疗法的开发与处方依赖于精确掌握患者微生物组中的具体菌株，以确保干预措施安全有效且不会无意破坏微生物平衡。
2. 揭示癌症的微生物生物标志物与治疗通路
微生物是多种癌症的驱动因素。科学家已确认11种直接导致人类癌症的微生物，包括幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）、多种病毒和寄生蠕虫，合计每年引发220万癌症病例。菌株水平测序正帮助识别更多致癌细菌。例如Intus Bio的一项研究发现了与结直肠癌和胰腺癌（两种 notoriously 难治癌症）相关的微生物特征。这意味着治疗突破可能不在于理解人类基因组突变，而在于消除最初触发癌症的细菌。类似方法已在宫颈癌病毒（HPV）疫苗中取得成功。
3. 从根源应对抗生素耐药性
广谱抗生素的过度处方正加剧抗菌素耐药性（AMR），使耐药菌得以 unchecked 繁殖。为防止AMR健康危机恶化，科学家需理解特定微生物群落对不同抗生素的反应，包括耐药基因的出现与传播。通过菌株水平测序更精准掌握这些动态，研究者可为智能抗生素管理策略提供依据，并可能开发支持微生物组的干预措施，在治疗期间保护有益菌株。
4. 绘制肠脑轴图谱
尽管属新兴领域，早期研究表明微生物组可能通过影响脑化学参与心理健康。肠道产生人体约95%的血清素，菌株水平研究正开始将特定细菌与焦虑抑郁关联。例如，Intus Bio研究者追踪到一名经历拟杆菌属（Alistipes）过度生长的患者——该菌株与焦虑障碍相关。通过针对性饮食调整，他们成功恢复微生物组平衡并减轻焦虑症状。尽管证据基础有限，这些发现预示着未来开发针对神经精神疾病的微生物组靶向疗法的机遇。
精准微生物组学：药物发现的新维度
正如人类基因组学重塑了药物发现方式，微生物组正成为精准医学的下一个前沿。若对细菌有足够深度的理解，未来或可根据个体肠道菌株的精确构成开发并处方疗法。对研发团队而言，这开辟了靶点识别、患者分层及治疗反应差异理解的新途径。
但释放此潜力取决于分辨率。物种水平的快照不足以让研究者真正理解微生物如何影响健康与疾病，以及我们如何干预。持续投资于最准确全面的测序技术至关重要，以捕获全长16S和23S基因并在菌株水平研究细菌。
正如本文所述研究显示，精确定位和表征单个菌株的能力，正在肿瘤学、心理健康及其他适应症领域开辟创新新途径。凭借正确技术与聚焦，精准微生物组学或将成为药物发现工具包的基础层级。
作者简介
杰里米·威尔金森现任太平洋生物科学公司（PacBio）微生物基因组学全球业务负责人。此前曾任哈佛大学陈曾熙公共卫生学院Huttenhower实验室微生物组分析核心主任及研究科学家，更早前担任RTL Genomics运营总监兼高级生物统计师。拥有环境毒理学博士学位、动物学硕士学位、生物化学与分子生物学学士学位及微生物学辅修学位。
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