人类肠道包含两种类型的巨噬细胞（即特化的白细胞），它们在维持消化系统平衡方面发挥着截然不同但同样重要的作用。炎症性巨噬细胞对抗微生物感染，而非炎症性巨噬细胞则负责修复受损组织。在克罗恩病（一种炎症性肠病IBD）中，这两种巨噬细胞之间的失衡可能导致慢性肠道炎症，损害肠壁并引起疼痛和其他症状。
加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员开发了一种新方法，将人工智能（AI）与先进的分子生物学技术相结合，以解码决定巨噬细胞成为炎症性还是非炎症性的因素。
该研究还解决了一个长期存在的谜团，即一个名为NOD2的基因在这一决策过程中的作用。NOD2于2001年被发现，是首个与克罗恩病风险增加相关的基因。研究人员使用强大的机器学习工具，分析了来自受IBD影响的结肠组织和健康结肠组织的数千个巨噬细胞基因表达模式。他们确定了一个由53个基因组成的巨噬细胞基因特征，可以可靠地区分反应性炎症巨噬细胞和组织修复型巨噬细胞。
这53个基因中的一个编码一种名为girdin的蛋白质。进一步分析表明，在非炎症性巨噬细胞中，NOD2蛋白的特定区域与girdin结合。这可以抑制失控的炎症，清除有害微生物，并允许修复IBD损坏的组织。但克罗恩病最常见的NOD2基因突变会删除girdin通常结合的基因片段。这导致炎症性和非炎症性巨噬细胞之间出现危险的失衡。
"NOD2发挥着人体感染监测系统的作用，"加州大学圣地亚哥分校医学院细胞与分子医学教授、资深作者Pradipta Ghosh博士说。"当与girdin结合时，它能检测入侵的病原体，并通过迅速中和它们来维持肠道免疫平衡。没有这种伙伴关系，NOD2监测系统就会崩溃。"
共同第一作者、加州大学圣地亚哥分校生物医学科学博士生Mahitha Shree Anandachar（中），与学生研究助理Jasmin Salem（左）和Pradipta Ghosh博士（右）。（加州大学圣地亚哥分校健康科学）
随后，研究人员通过比较缺乏girdin蛋白的克罗恩病小鼠模型和girdin完整的小鼠模型，证实了NOD2与girdin相互作用的重要性。他们发现，缺乏girdin的小鼠其肠道微生物组出现失衡，并发展出小肠炎症。它们经常死于败血症，这是一种免疫系统对感染产生过度反应的情况，导致全身炎症和重要器官损伤。
"肠道是一场战场，而巨噬细胞是和平守护者，"加州大学圣地亚哥分校医学院助理项目科学家、共同第一作者Gajanan D. Katkar博士说。"人工智能首次使我们能够明确定义并追踪两支对立队伍中的成员。"
该研究通过结合AI驱动的分类、机制生物化学和小鼠模型，解决了一个在克罗恩病领域持续时间最长的争论。这些发现不仅解释了关键基因突变如何驱动疾病发展，还可能有助于开发旨在恢复girdin与NOD2关系的治疗方法。
该研究于10月2日发表在《临床研究杂志》上。
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