上个月，uniQure公司的基因疗法报告"历史性积极成果"，使亨廷顿病社区摆脱了多年的失败阴霾。随着这家生物技术公司准备向美国食品药品监督管理局（FDA）提交申请，BioSpace审视了近期内即将问世的另外四种候选疗法。
上个月，当荷兰生物技术公司uniQure报告其基因疗法关键试验的"历史性积极成果"时，医学界最具破坏性的疾病之一重新成为焦点。9月24日当天，BBC新闻宣称亨廷顿病首次得到成功治疗。
亨廷顿病常被描述为痴呆症、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症的结合体，由亨廷顿蛋白（HTT）基因第一外显子中的CAG重复序列引起。该病在患者壮年时期发作，并会遗传给约一半的下一代。
uniQure的三年数据显示，其基因疗法AMT-130使29名患者的疾病进展减缓了75%。尽管令人振奋，但该领域多位专家仍敦促保持谨慎，强调试验中可评估患者数量较少，以及12–18小时颅内手术固有的潜在风险等未解问题。
不过，Rumi Scientific首席执行官兼董事长、专注于亨廷顿病的非营利组织Factor-H总裁伊格纳西奥·穆诺兹-桑胡安将这一结果誉为重要转折点——不仅对亨廷顿病，也对更广泛的神经退行性疾病领域。
"除了亨廷顿病之外，这是首次在所有综合评分中显示出成人发病神经退行性疾病有任何改善迹象，"他告诉BioSpace。"即使需要10年时间，这对神经退行性疾病领域来说仍是一个重大里程碑。"
凭借这些数据，uniQure计划于2026年第一季度向FDA提交生物制品许可申请，并力争在明年晚些时候推出首款亨廷顿病基因治疗方案。但该公司绝非孤军奋战。其他公司——包括Prilenia治疗公司和Wave生命科学公司——也正在深度推进相关疗法的临床开发。与此同时，自我们上次管线追踪以来，包括Sage治疗公司在内的其他一些公司已退出竞争。
本文中，BioSpace深入审视了几款接近监管审批终点的亨廷顿病候选疗法。
Wave生命科学公司
WVE-003
Wave生命科学公司体现了自1993年发现亨廷顿蛋白基因以来，这一领域屡败屡战的韧性。
在2021年3月因两项Ib/IIa期试验数据令人失望而搁置两款亨廷顿病反义寡核苷酸（ASO）后，这家位于马萨诸塞州剑桥市的生物技术公司正在推进第三款名为WVE-003的ASO。该疗法靶向突变亨廷顿蛋白（mHTT）mRNA上存在的核苷酸多态性，同时保留健康的亨廷顿蛋白——后者被认为对某些神经功能至关重要。
2024年6月，Wave报告称该候选药物在Ib/IIa期SELECT-HD试验中显著且选择性地降低了mHTT蛋白水平。24周后，WVE-003治疗使患者脑脊液中的mHTT水平较安慰剂下降46%。本月早些时候接受BioSpace采访时，Wave首席执行官保罗·博尔诺指出这一"显著下降"，并表示uniQure在其最新数据中未显示对mHTT水平的这种影响。
Wave还在积极推进监管申请。博尔诺表示，公司已与FDA就加速批准路径达成一致，以减缓尾状核萎缩作为临床替代终点。在CHDI第20届年度亨廷顿病治疗会议上，Wave强调了SELECT-HD试验结果，显示"mHTT减少与尾状核萎缩减缓之间存在统计学显著相关性"。预计Wave将在本季度宣布向FDA提交WVE-003的潜在注册性II/III期临床试验的新药研究申请。
Prilenia治疗公司
Pridopidine
今年7月，当欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会建议拒绝pridopidine的上市许可时，Prilenia治疗公司将首款疾病修饰疗法推向市场的希望破灭。
这一拒绝并不完全出人意料。2023年4月，Prilenia报告了III期PROOF-HD研究的顶层结果，显示pridopidine（一种sigma-1受体小分子激动剂，该受体是包括运动神经元在内的信号蛋白的功能调节器）未能达到试验的主要和关键次要终点。然而，对数据的进一步分析表明，该候选药物对未服用抗多巴胺能和舞蹈症药物的患者产生了具有临床意义的疗效。
今年4月，Prilenia与Ferrer达成合作和许可协议，将在欧洲和其他选定市场进一步开发和商业化pridopidine——该药物同时也正在开发用于肌萎缩侧索硬化症。
本月，双方在2025年HSG亨廷顿病（HD）临床研究大会上展示了五张海报，包括对PROOF-HD中未服用抗多巴胺能药物患者的两年数据新分析。公司报告称，与安慰剂和倾向匹配的自然史队列相比，pridopidine治疗患者在功能、认知和运动特征的多个终点上显示出"显著且具有临床意义的进展减缓和显著减少的衰退"。
一项针对早期亨廷顿病患者的全球确证性pridopidine试验计划于明年上半年进行。
PTC治疗公司和诺华
PTC518
去年12月，诺华向PTC治疗公司支付高达29亿美元，以推进PTC518的开发。据PTC称，PTC518是一种可减少mHTT产生并能穿透血脑屏障的小分子。
诺华投资后的首次数据发布并未令投资者完全信服。尽管5月公布的II期PIVOT-HD试验新数据显示，最低剂量的PTC518使早期和晚期疾病患者的血液HTT蛋白水平降低23%，达到试验主要终点，但结果反响不一。
William Blair分析师当时表示，"关于[亨廷顿蛋白]减少与临床获益之间相关性的问题仍然存在。" 他们进一步指出，晚期疾病患者在PTC518治疗下未显示出任何功能获益，且这些患者脑脊液（CSF）中的蛋白减少效果较弱。
尽管存在这些保留意见，分析师写道，他们"相信[早期]患者12个月和24个月的生物标志物和临床结果数据可能足以与FDA就针对病情较轻患者的注册路径进行富有成效的对话。"
根据协议条款，如果PTC518成功上市，PTC将获得美国利润的40%，而诺华将获得60%。
罗氏和Ionis
Tominersen
Wave并非亨廷顿病领域中唯一的"东山再起者"。2021年3月——在Wave搁置其前两款亨廷顿病候选药物一周前——罗氏和Ionis在发现其ASO tominersen的疗效不高于安慰剂后，终止了III期GENERATION-HD1试验。事实上，更频繁给药时，该药物反而导致更差的结果。
但tominersen卷土重来，合作伙伴正在针对前驱期和早期显性亨廷顿病患者进行II期试验。
"在独立数据监测委员会决定终止GENERATION-HD1试验中tominersen的给药后，对数据的事后分析表明，低暴露tominersen可能使疾病负担较低的年轻成年患者受益，"罗氏亨廷顿病项目首席临床总监彼得·麦克科尔根在2022年告诉PharmaVoice。
该试验的预计主要完成日期为2026年5月31日，研究完成日期为2027年4月1日。罗氏在其管线页面上列出预计2028年或之后提交申请。
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