随着血浆蛋白质组数据和蛋白质数量性状位点（pQTLs）的迅速扩展，科学家们获得了识别通过影响血浆蛋白质丰度而导致疾病风险的基因的新机会。研究团队开展了一项阿尔茨海默病（AD）蛋白质组范围关联研究（PWAS），将公开可用的血浆cis-pQTL数据（1348个欧洲裔美国人和1385个非裔美国人遗传决定的蛋白质模型）与AD痴呆GWAS汇总统计数据相结合。
非裔美国人PWAS确定了一个候选基因[载脂蛋白E（APOE）]和多个提示性基因，而欧洲裔美国人PWAS则确定了18个通过cis调控血浆蛋白质丰度与AD具有假定因果关系的基因。这些候选基因中的13个还通过共定位和互补因果推断分析（如基于汇总数据的孟德尔随机化）得到了进一步支持。这些蛋白质中有4个此前未在AD GWAS中被检测到[补体衰变加速因子（CD55）、白细胞免疫球蛋白样受体B1（LILRB1）、清道夫受体A类成员5（SCARA5）和信号调节蛋白α（SIRPA）]。
一部分与候选基因相关的蛋白质与8年和20年痴呆风险、AD病理标志物以及富含免疫和代谢过程的脑脊液蛋白质组特征相关。假定的因果蛋白质在适应性（淋巴细胞介导的）免疫方面富集，与GWAS候选基因相比，在突触和淀粉样蛋白调控过程方面的富集较少。LILRB1和SIRPA这两种此前未在AD GWAS中涉及的免疫调节蛋白在欧洲裔美国人PWAS中显示出与AD最强的机制联系。
越来越多的证据表明，中枢神经系统（CNS）外的异常可以调节阿尔茨海默病（AD）。在此研究中，Walker及其同事对遗传和蛋白质组数据进行了整合分析，以确定通过影响欧洲裔美国人（EA）和非裔美国人（AA）个体血浆蛋白质丰度而增加AD风险的基因。作者分别在EA和AA（APOE）数据集中确定了18个和1个候选蛋白质。这些候选蛋白质中的许多主要在CNS外表达，富集分析表明这些蛋白质与先天和适应性免疫调控相关的生物过程有关。18个候选蛋白质中有4个（CD55、LILRB1、SCARA5和SIRPA）此前未被发现。
这些结果为AD病因提供了更多见解，并有助于优先确定外周循环中潜在的AD治疗靶点。这项研究揭示了外周免疫系统在阿尔茨海默病发病机制中的重要作用，为开发新的治疗策略提供了理论基础，特别是针对LILRB1和SIRPA等新发现的风险基因的干预可能成为未来阿尔茨海默病治疗的新方向。
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