摘要
引言
为应对全球阿尔茨海默病(AD)病理生理连续体上日益增长的人口，迫切需要发现和开发AD的新疗法。clinicaltrials.gov是研究用于AD治疗的在研药物的资源。
结果
目前有158种药物在192项AD临床试验中。在试验药物中，39%是小分子疾病靶向疗法(DTTs)；34%是生物制剂DTTs；18%是认知增强症状靶向疗法(STTs)；10%是STTs，用于治疗AD的神经精神症状。目前活跃的试验需要54,728名参与者，其中38,417名在3期。生物制药行业赞助了59%的AD临床试验，包括72%的3期试验。重新用途的药物占试验药物的35%。
讨论
AD药物研发管道的试验和试验中药物数量正在不断增长。试验中的药物正在针对多种AD病理生理过程。
亮点
- 2026年AD药物研发管道中有158种用于治疗阿尔茨海默病的药物。
- 重新用途的药物占AD研发药物的35%。
- 55,000名参与者需要填充所有当前活跃的试验。
- 73%的管道中药物是疾病靶向疗法，目标是减缓疾病进展。
- 生物制药行业赞助了59%的所有试验和72%的3期试验。
背景
阿尔茨海默病(AD)是晚年认知障碍最常见的原因，预计会随着人口老龄化而稳定增长。考虑到AD从无症状生物标志物阳性到轻度认知障碍(MCI)伴AD病理证据，再到AD痴呆的连续性，美国受影响的个体数量将从2017年的4670万(生物标志物阳性，无症状)、243万(MCI)和365万(AD痴呆)增加到2060年的7568万(生物标志物阳性但无症状)、570万(MCI)和930万(AD痴呆)。尽管计算方法各异，但研究表明，到2060年，美国约有9000万人将出现AD型脑变化，无论是否伴有认知障碍症状。
在开发AD新疾病靶向疗法(DTTs)方面已有重要进展，形式包括抗淀粉样蛋白单克隆抗体(MABs)，以及在开发用于治疗AD相关痴呆症躁动的STT方面也取得了成功。目前尚无针对临床前AD或中重度AD痴呆的DTT获批；自2004年以来，没有新的认知增强剂类别获批；也没有针对AD非躁动神经精神症状(NPS)的治疗方法，如精神病、抑郁症或淡漠症。针对日益增长的AD患者人口，对DTT和STT药物开发有着巨大的未满足需求。
我们描述了在clinicaltrials.gov注册的与AD相关疗法的临床试验中反映的AD药物开发情况。我们描述了针对临床前AD(有生物标志物变化但无症状)、AD所致MCI和AD痴呆的1、2和3期临床试验中的药物。我们记录了试验中包含的生物标志物，如联邦注册表所报告。我们汇总了所有当前活跃试验所需的参与者数量。我们讨论了试验活动的全球分布并描述了试验赞助情况。我们的目标是提供有助于试验规划、实施和分析的信息，并帮助利益相关者了解不断发展的AD治疗领域。
方法
我们的方法论方法建立在之前AD管道研究的基础上。本报告中审查的数据是从clinicaltrials.gov收集的，这是由美国国立卫生研究院(NIH)的美国国家医学图书馆维护的临床试验注册表。所有在美国至少有一个试验点、在美国食品药品监督管理局(FDA)研究性新药(IND)授权下进行或涉及在美国或其领土制造的药物的临床试验，必须在入组第一名参与者后21天内在clinicaltrials.gov上注册。
对于本报告，clinicaltrials.gov中的数据是通过注册表的应用程序编程接口(API)访问的，并传输到UNLV临床试验观测站和克利夫兰诊所网络医学实验室的数据库进行分析和解释。原始数据从clinicaltrials.gov获取并按发布，数据(以Json格式)根据API的数据结构进行解析，以提取30多个关键数据字段。通过结合基于规则的编程和专家人工策划进行自动化过滤，以识别和表征测试AD药理学干预的试验。所有提取和注释的数据都存储在使用PostgreSQL的关系数据库中，用于查询和分析。
本审查的索引日期为2026年1月1日。提供的数字、百分比和其他数值数据反映了索引日期上活跃的临床试验。在索引日期之前达到完成日期或在索引日期之后启动和注册的试验不包括在内。我们捕获所有被识别的活跃试验数据，包括标记为招募中、活跃但未招募、通过邀请入组(例如，先前相同药物试验参与者的开放标签扩展)和尚未招募(例如，在clincaltrials.gov上注册但尚未入组任何参与者)的试验。被暂停、终止、完成、撤回或状态未知(定义为在过去2年内没有状态更新)的试验在报告中有所描述，但不包括在活跃临床试验汇总和计算中。
研究背景
- 系统性综述：阿尔茨海默病(AD)已通过治疗效益验证了四种作用机制：胆碱能药物、N-甲基-D-天冬氨酸药物、三种抗淀粉样蛋白单克隆抗体，以及一种用于减少躁动的多神经递质抗精神病药物。需要针对其他靶点过程的药物和组合方法研究。当前AD药物研发管道包括192项临床试验评估158种候选疗法。有36种药物在3期，84种潜在治疗在2期，45种药物在1期。疾病靶向疗法(DTTs)占试验药物的73%；认知增强症状靶向疗法(STTs)占管道药物的18%；针对神经精神症状的药物占活跃试验药物的10%。
- 解释：大多数试验中的药物旨在预防或延迟AD发作或减缓疾病症状进展。少数试验中的药物旨在改善AD患者的记忆和认知或减少行为变化。生物制药行业赞助了大多数试验，特别是晚期开发药物的试验。重新用途在AD药物开发中发挥重要作用，重新用途的药物约占2期药物的一半。联邦注册表clinicaltrials.gov是AD药物开发信息的丰富资源。
- 未来方向：对当前药物研发管道的审查为AD患者新疗法的出现提供了乐观基础。有大量试验，且试验中的药物针对多种病理生理疾病过程。生物标志物越来越多地用于参与者识别和作为药效学结果。临床试验设计、生物标志物整合到试验中以及有希望的候选疗法的出现方面均有明显进展。
我们包括1期、1/2期、2期、2/3期和3期试验。当试验跨越两个阶段时，我们对计算使用较高的数字。本报告不包括0期或4期临床试验。我们记录每个阶段的新药物；如果一种药物在多个阶段进行评估，则在新药物总数中仅计算一次。
我们的搜索词包括"Alzheimer's disease"和与AD相关的术语(例如，阿尔茨海默型痴呆、前驱AD、临床前AD和MCI)。我们不包括参与者患有任何原因的痴呆或AD与其他痴呆一起包括在内的试验。作为非AD疾病表现的MCI(如帕金森病的MCI)被排除。
我们捕获了clinicaltrials.gov上可用的关于试验的全面数据，包括测试药物名称、试验标题、国家临床试验(NCT)数值标识符、实际开始日期、预计主要结束日期、生物标志物是否用于资格要求或作为主要或次要结果，以及药物是否重新用途(例如，已获批用于其他适应症或在开发过程中重新定位)。为确定一种药物是否重新用途(例如，已获批用于非AD适应症)，我们将AD药物研发管道中的药物与DrugBank可用版本(
我们描述了试验进行的位置(北美；无北美站点的非北美地区；全球，包括北美和非北美地区试验站点)。我们将试验的"主要赞助者"确定为行业或非行业。未由行业资助的AD试验由美国国家老龄化研究所(NIA)、其他联邦机构(如退伍军人管理局)、非美国政府机构、倡导组织或慈善机构资助。
我们计算了七个全球区域中活跃的试验站点数量。"活跃"站点是指在索引日期至少参与一项临床试验的站点。
我们注意到试验人口是认知正常的且有AD生物标志物证据，有MCI/前驱AD，或表现出轻度、中度或重度AD痴呆。如果使用其他试验指定，如"早期AD"(MCI加轻度AD痴呆)，我们使用clinicaltrials.gov中描述的人群。并非所有试验都使用生物标志物来确定参与者资格。
我们基于普通阿尔茨海默病研究本体论(CADRO)的描述类别得出试验中药物的目标过程。CADRO类别包括淀粉样蛋白β(Aβ)；tau；载脂蛋白E(APOE)、脂质和脂蛋白受体；神经递质受体；神经发生；炎症和免疫功能障碍；氧化应激；细胞死亡；蛋白质稳态/蛋白病；代谢和生物能量学；血管因素；生长因子和激素；突触可塑性/神经保护；肠-脑轴；昼夜节律；环境因素；表观遗传调节因子；多靶点；未知靶点；以及"其他"。在这些目标过程类别中的每一个中，药物可以有一种或多种特定作用机制(MoAs)。表1-3中呈现的MoAs源自clinicaltrials.gov或相关文献和信息网站(如ALZFORUM)的审查。
基于机制和靶点信息，我们将药物分类为DTTs或STTs，取决于声明的治疗目的是否影响AD病理生理学的特定方面，以延迟症状发生或减缓临床衰退，或旨在改善试验基线时存在的症状(认知障碍或NPS)。这种分类对某些疗法可能不明确；药物可能具有多种治疗机制；药物可能同时具有DTT和STT特性。我们基于试验特征、文献审查和试验赞助者的信息，确定试验中药物的主要治疗意图。我们将DTTs分为生物制剂(例如，MABs、疫苗、反义寡核苷酸[ASOs]等)和小分子(例如，通常口服且分子量小于500道尔顿的药物)。我们将STTs分为具有潜在认知增强特性以及旨在改善精神病、躁动或抑郁症等NPS的药物。
在本报告中，我们不包括运动、生活方式干预、认知-行为疗法、照顾者干预、补充剂或医疗食品等非药物治疗方法的试验。我们不包括设备、基因治疗或干细胞治疗的试验。如果没有干预，我们不包括生物标志物试验。
结果
3.1 概览
在2026年1月1日的索引日期，我们确定了192项AD临床试验，评估158种药物。这包括54项评估36种药物的3期试验；89项评估84种药物的2期试验；以及49项评估45种药物的1期试验(图1)。管道中的192项试验中有12项是使用先前试验中使用的药物进行的长期扩展试验。
AD药物研发管道主要由DTTs组成。有116种DTTs，占开发药物的73%；DTTs占当前临床试验的134项(70%)。62种(53%)DTTs是小分子，54种(47%)是生物疗法。3期由21种(58%)DTTs组成；2期有61种(73%)DTT药物；1期有39种(87%)DTTs。管道中的29种药物(试验药物的18%)是潜在的认知增强剂，16种(试验药物的10%)药物针对NPS。
17个CADRO AD病理生理类别中至少有一个被当前临床试验中的药物靶向。38种药物(管道药物的24%)靶向神经递质受体；28种药物(18%)解决炎症/免疫过程；25种治疗(16%)靶向Aβ蛋白相关病理生理；15种药物(9%)靶向tau相关过程；8种药物(5%)针对突触可塑性/神经保护；7种疗法(4%)靶向代谢和生物能量学；5种药物(3%)靶向生长因子和激素；4种药物(3%)被提出治疗氧化应激，4种(3%)解决蛋白质稳态/蛋白病过程；3种药物(2%)靶向AD血管病理；2种药物(1%)各靶向APOE/脂质、肠-脑轴、昼夜节律紊乱和表观遗传因素；1种(0.6%)各靶向神经元丧失和神经发生；9种(6%)药物被描述为多靶点药物。
自上次索引日期(2025年1月1日)以来，AD药物研发管道中有59项(当前活跃试验的31%)是新的。3期中有14项(3期试验的26%)新试验，2期中有27项(2期试验的30%)新试验，1期中有18项(1期试验的37%)新试验。在上一份报告的索引日期(2025年1月1日)上活跃的试验中，34项临床试验已完成，9项被终止，2项被撤回，8项状态未知(过去2年在clinicaltrials.gov上无活动记录)。
在AD药物研发管道中，重新用途的药物(获批用于非AD适应症)包括56种药物(当前试验药物的35%)和73项(当前活跃试验的38%)。在重新用途的药物中，6种(11%的DTT生物制剂)是DTT生物制剂，32种(57%的DTT小分子)是DTT小分子，12种(21%)是潜在的认知增强剂，8种(14%)正被评估用于NPS治疗(一些药物正被评估用于认知增强和NPS两者)。重新用途的药物占DTT生物制剂的11%，DTT小分子的52%，认知增强剂的41%，以及AD药物研发管道中NPS治疗的50%。
AD连续体的所有阶段都在当前临床试验中得到体现。10项试验(5%)涉及认知未受损但有AD生物标志物或遗传证据的人员；67项试验(35%)包括有AD所致MCI或前驱AD(无论是否有AD病理的生物标志物确认)的参与者；52项试验(27%)涉及早期AD(MCI或轻度AD痴呆)参与者；102项试验(53%的活跃试验)招募轻度AD痴呆患者；63项试验(33%)包括中度或重度AD痴呆参与者(无论是否有AD病理变化的生物标志物确认)。(某些参与者类别重叠，解释了为什么列出的所有试验总和超过活跃试验的数量。)
在提供地理数据的当前所有活跃试验中(N = 177)，65项(37%)仅在北美进行；59项(33%)仅在北美以外地区进行；53项(30%)包括北美和北美以外地区的临床试验站点(例如，"全球")。
生物制药行业赞助了当前AD管道中59%的所有临床试验，包括72%的3期试验；48%的2期试验；以及63%的1期试验。
3.2 3期试验
在2026年1月1日的索引日期，有54项3期试验研究36种药物(表1；图2)。在3期药物中，21种(58%)是DTTs；9种(25%)针对认知增强；6种(17%)解决NPS(一种STT用于"其他"适应症，即癫痫)。在DTTs中，10种(47%)是小分子，11种(52%)是生物制剂。3期AD管道中有5项预防试验评估DTTs，5项评估生物制剂DTTs，1项研究DTT小分子(一项试验同时评估生物制剂和小分子)。7项试验(13%的3期试验)是使用先前试验中相同药物进行的长期扩展试验。
有四个3期试验专注于临床前AD，8项试验针对MCI/前驱参与者；15项试验针对早期AD参与者；32项试验针对轻度AD痴呆参与者；以及25项和9项试验分别包括中度或重度AD痴呆参与者(类别不互斥，总计超过100%)。
15种(42%)3期药物是重新用途的，源自非AD适应症或在行业药物开发管道中重新定位。6种(40%)重新用途的药物在3期是DTTs，其中4种是小分子，2种是生物制剂。5种(33%)3期重新用途的药物是潜在的认知增强剂，4种(27%)3期重新用途的药物正在开发用于治疗NPS。一种STT药物正在开发用于治疗AD中的癫痫。
与上次索引日期(2025年1月1日)相比，3期中有14项新试验(3期试验的26%)。与上次索引日期(2025年1月1日)相比，两项3期试验已完成，六项试验被终止，一项试验状态未知(过去2年无记录活动)。
至少有一种药物在当前3期临床试验中靶向八个CADRO AD病理生理类别(图3)。14种药物(39%)靶向神经递质受体；10种药物(28%)解决Aβ病理生理；3种(8%)靶向代谢和生物能量学过程；2种(5%)各靶向炎症/免疫过程或蛋白质稳态/蛋白病；1种(3%)各解决生长因子和激素或突触功能；3种(8%)具有多种病理生理靶点。
生物制药行业赞助了72%的3期试验和61%的3期药物。生物制药公司赞助了7项3期重新用途的药物试验(47%的3期重新用途的药物)，而15项新型、非重新用途的药物在3期试验中。
关于3期试验的全球分布审查显示，6项(12%)仅在北美进行；12项(24%)仅在北美以外地区进行；31项(63%)在北美和北美以外地区进行(五个试验的位置数据不可用)。3期试验需要38,417名参与者，占所有当前活跃AD试验所需的54,728名参与者的70%。
3.3 2期试验
2026年AD药物研发管道中有89项2期试验，占所有当前活跃试验的46%。2期涉及84种独特药物，占活跃AD试验中所有药理疗法的53%(表2；图4)。在2期药物中，61种(72%的2期药物)是DTTs；17种(20%)针对认知增强；8种(9%)解决NPS。在DTTs中，23种(38%)是生物制剂，38种(62%)是小分子。
38种(45%)2期药物是重新用途的。28种(74%)2期重新用途的药物是DTTs，包括1种(11%的2期重新用途的药物)生物制剂DTT和24种(63%的2期重新用途的药物)小分子DTTs。7种(18%)2期重新用途的药物是潜在的认知增强剂，4种(11%)2期重新用途的药物正在开发用于治疗NPS。
4项(4%)2期试验是针对已完成先前相同药物试验的参与者的长期扩展试验。
2期中有2项针对临床前AD人群的试验；40项针对MCI/前驱AD参与者的试验；27项包括早期AD参与者的试验；56项针对轻度AD参与者的试验；以及33项和8项试验分别包括中度和重度AD痴呆参与者(类别不互斥，允许总和超过100%)。在AD管道的89项2期试验中，有6项(7%)试验旨在预防AD的某些方面。
在89项活跃的2期试验中，27项(30%)自2025年1月1日以来是管道中的新内容。与上次索引日期(2025年1月1日)相比，17项2期试验已完成，3项试验被终止，2项试验被撤回，3项试验状态未知(过去2年无记录活动)。
至少有一种药物在当前2期临床试验中靶向16个CADRO AD病理生理类别(图3)。19种药物(23%的2期药物)在AD管道中靶向神经递质受体，19种(23%)靶向炎症/免疫功能障碍。8种药物(9%)各靶向Aβ或tau生物学；5种药物(6%)针对突触可塑性；3种药物(3%)各靶向血管因素或生长因子和激素；2种药物(2%)靶向氧化应激，2种靶向昼夜节律紊乱；1种药物(1%)各靶向APOE/脂质、神经发生、蛋白质稳态/蛋白病、代谢和生物能量学、肠-脑轴和表观遗传调节过程。7种(8%)2期药物被报告为多模态靶向药物，2种(2%)有未披露的机制。
生物制药行业赞助了48%的2期试验。生物制药公司赞助了6项(16%)2期重新用途的药物试验和35项(76%)2期新型、非重新用途的药物。
关于具有位置信息的2期试验的全球分布审查显示，39项(48%)仅在北美进行；24项(30%)仅在北美以外地区进行；18项(22%)在北美和北美以外地区进行。
3.4 1期试验
2026年AD药物研发管道的1期包括49项试验，评估45种药物(索引日期2026年1月1日；表3)。在1期药物中，39种(87%)是DTTs；3种(7%)针对认知增强；3种(7%)解决NPS。在DTTs中，24种(62%)是生物制剂，15种(38%)是小分子。
6种(13%)1期试验药物是重新用途的。6种重新用途的药物中有5种是DTTs，包括1种生物制剂和4种小分子。1种1期重新用途的药物正在开发用于治疗NPS。有一项长期扩展试验，针对已评估先前相同药物完成试验的药物。
有22项(45%)1期试验测试AD相关药物，由没有AD临床或生物标志物证据的健康志愿者组成。4项(8%)1期试验包括有临床前AD的参与者；19项(39%)1期试验涉及MCI参与者；10项(20%)试验包括早期AD参与者；14项(29%)试验涉及轻度AD痴呆；5项(10%)包括中度AD痴呆参与者。没有专门针对重度AD参与者(一项试验包括AD痴呆严重程度未指定的参与者)的1期试验(类别不互斥)。
1期中有18项新试验，占该期AD管道中试验的37%。与上次索引日期(2025年1月1日)相比，15项1期试验已完成，无1期试验被终止或撤回，4项试验状态未知(过去2年无记录活动)。
至少有一种药物在当前1期临床试验中靶向13个CADRO AD病理生理类别(图3)。淀粉样蛋白、tau和炎症/免疫功能障碍的CADRO类别各在1期试验中有8种(这些靶点的1期药物的18%)相关药物。1期中有6种(13%)药物靶向神经递质受体，3种(7%)针对代谢/生物能量靶点。2种(4%)药物正在开发用于氧化应激和突触可塑性的每个类别。1种(2%)药物正在开发用于APOE/脂质、细胞死亡、蛋白质稳态/蛋白病、生长因子和激素、肠-脑轴和表观遗传调节因子的每个CADRO靶点。有两项1期药物(4%)有未披露的机制。
生物制药行业赞助了63%的1期试验。生物制药公司赞助了6项1期试验中的1项重新用途的药物和30项(70%)1期新型、非重新用途的药物。
关于1期试验的全球分布审查显示，20项(43%)仅在北美进行；23项(49%)仅在北美以外地区进行；4项(8%)在北美和北美以外地区进行。1期试验总共需要2,350名参与者用于当前注册的试验。
3.5 纵向试验观察
AD药物研发管道的年度审查始于2016年，允许对管道活动进行纵向审查。我们评估了2017-2026年十年间管道中的试验数量和药物数量。在此期间，试验数量增加了约35%，试验中药物数量增加了约40%(图5A)。管道中活跃的试验数量是自上次索引日期以来进入的新试验数量与尚未完成的先前注册试验的总和。对DTT药物开发三个最活跃领域的检查显示，针对炎症/免疫功能障碍药物的管道百分比从6%增加到约20%，针对tau的药物从6%增加到约20%，针对淀粉样蛋白的药物从管道的33%减少到管道药物的约20%(图5B)。炎症/免疫功能障碍药物和淀粉样蛋白靶向药物的百分比自2022年以来一直稳定。
3.6 试验中的生物标志物
大多数活跃试验包括试验设计中的生物标志物——47项3期试验(87%)、79项2期试验(89%)和33项1期试验(67%)——包括至少一种用途的生物标志物。在192项临床试验中，96项(50%)有用于试验资格的纳入生物标志物，淀粉样蛋白正电子发射断层扫描(PET)被确定为最常见的生物标志物模态(N = 49)。体液生物标志物用于58项(纳入生物标志物试验的60%)试验的资格，44项试验测量脑脊液(CSF)分析物，26项试验测量基于血液的生物标志物，一项试验有唾液作为生物标志物源。
52项(27%)活跃AD试验将生物标志物作为主要结果测量指标(3期中9项，2期中32项，1期中11项)，无论是否同时有临床测量作为共同主要结果。成像被用作29项试验(生物标志物作为主要结果的试验的56%)的主要结果(一项试验将眼部成像作为主要结果)。有43项试验(生物标志物作为主要结果的试验的46%)将体液生物标志物作为主要结果测量指标；其中16项测量基于血液的生物标志物，10项测量CSF分析物，一项测量来自未定义流体的外泌体，一项测量粪便样本的变化。Aβ生物标志物被用作16项试验(具有主要结果生物标志物的试验的31%；3期中5项，2期中9项，1期中2项)的主要结果测量指标，tau生物标志物被用于14项试验(27%的生物标志物作为主要结果的试验；3期中2项，2期中9项，1期中3项)。最常见的结果生物标志物是Aβ PET(11项)、MRI(8项)和tau PET(4项)。
3.7 试验参与者
要完全填充当前活跃试验，需要54,728名参与者：3期中38,417名；2期中13,961名；1期中2,350名。在所需参与者总数中，70%用于3期试验，26%用于2期试验，4%用于1期试验。
试验参与者在DTTs(39,390名；72%的参与者)；认知增强剂试验(6,658名；12%)；解决NPS的药物试验(8,560名参与者；16%)；以及"其他"症状试验(120名；0.2%)之间分配。
3.8 全球试验分布
3期试验需要最大数量的患者，相应地需要最多数量的站点和参与区域。63%的3期试验包括北美和北美以外地区的站点；22%的2期试验包括北美和北美以外地区的站点；9%的1期试验在北美和北美以外地区进行。47项53项(89%)全球试验由生物制药行业赞助。
5%的DTT小分子试验在全球进行；50%的DTT生物制剂试验在全球进行；23%的认知增强剂试验是全球的；42%的NPS治疗试验在全球进行。
我们计算了索引日期(2026年1月1日)上活跃的独特临床试验站点的全球分布，发现北美有3156个站点，北美以外地区有3607个站点，包括西欧/以色列1363个，东欧/俄罗斯661个，亚洲(不包括日本)571个，日本516个，南美/墨西哥321个，南非、澳大利亚或新西兰175个。
3.9 重新用途的药物
2026年AD药物研发管道中的56种重新用途的药物和73项重新用途药物的试验代表管道中试验药物总数的35%和所有试验的38%。重新用途的药物占3期药物的42%，2期药物的45%，1期药物的13%。在试验中的重新用途药物中，57%是DTT小分子，11%是DTT生物制剂，21%是针对认知增强的STTs，14%是针对AD NPS的STTs。生物制药行业赞助了3期中大多数重新用途的药物(47%；N = 7)，而2期(16%；N = 7)和1期(6%；N = 1)中重新用途的药物相对较少。
3.10 试验资助者
生物制药行业赞助了2026年AD药物研发管道中59%的所有临床试验，包括72%的3期试验、48%的2期试验和63%的1期试验。生物制药行业赞助的试验占DTT小分子试验的42%，DTT生物制剂试验的68%，认知增强剂试验的57%，以及解决NPS的STTs试验的78%。非行业资助者包括联邦机构(例如，美国的NIH，非美国政府机构)、慈善和倡导组织、学术医学中心和公私合作(如果行业未被确定为主要赞助者)。
3.11 联合疗法
2026年管道中涉及联合疗法的试验很少。3期联合试验包括靶向tau和Aβ的MABs(NCT01760005；NCT05269394)，γ-分泌酶调节剂加抗Aβ斑块MAB(NCT06996730)，多巴胺激动剂(罗替戈汀)和胆碱酯酶抑制剂(利凡斯的明)的组合(NCT06702124)，以及毒蕈碱胆碱能激动剂(沙那美林)和外周胆碱能拮抗剂(曲司氯铵)的组合(KarXT 10项试验)。2期联合试验包括tau疫苗和抗Aβ MAB(NCT07167966)，靶向tau和Aβ的MABs(NCT06602258)，两种靶向高血压的药物以确定对tau和Aβ的影响(NCT05331144)，以及重新用途的抗生素(环丙沙星)和重新用途的抗炎剂(塞来昔布)的组合(NCT06185543)。两种逆转录酶抑制剂(恩曲他滨加替诺福韦艾拉酚胺)的组合正在针对MCI参与者的1期临床试验中进行评估(NCT07210528)。大多数clinicatrials.gov上的试验描述未指定MABs上的患者是否有资格参与；允许MABs上参与者的试验可被视为评估联合疗法。
3.12 计划在2026年完成3期和2期试验的药物
八项3期试验将在2026年达到其主要完成日期，包括AR1001(磷酸二酯酶5[PDE 5]抑制剂)的试验(NCT05531526)；咖啡因(腺苷受体阻滞剂)(NCT04570085)；多奈哌齐(乙酰胆碱酯酶抑制剂)(NCT04661280)；二甲双胍(胰岛素增敏剂)(NCT04098666)；缬氨酰普罗沙福(淀粉样蛋白抗聚集剂)(NCT06304883)；五加益智(中药疗法)(NCT06534723)；以及用于治疗AD精神病的毒蕈碱胆碱能激动剂沙那美林加曲司氯铵(NCT05511363；NCT06585787)。临床前AD的多奈单抗3期试验(NCT05026866)如果在基于事件设计中发生足够事件触发分析，可能在2026年读出。此外，有11种药物在14项3期试验中计划在2026年之前完成主要完成日期，尚未被报告为完成、终止或撤回。这些试验可能在2026年有研究结束报告。
29项2期临床试验将在2026年完成，提供关于各种Aβ、tau、激素、衰老、炎症、神经递质、表观遗传和血管疾病过程的信息。此外，有19种药物在21项2期试验中，其主要完成日期被报告为在2026年之前，且尚未在clinicaltrials.gov上更新为完成、终止或撤回。这些延迟的试验报告可能在2026年提供信息。
讨论
2026年AD药物研发管道中的192项临床试验和158种新药扩展了2025年管道中存在的182项临床试验和138种药物。自2025年1月1日索引日期以来注册的59项新试验仅略大于前一年启动的56项新试验。2026年观察到的较大数量的活跃试验可能反映了较长的治疗和招募期，过去一年中试验完成较少。
生物标志物通过确认试验资格的AD诊断、基于进展可能性对患者进行分层或入组、纵向监测治疗效果以及验证候选疗法作为研究结果的药效学效应，转变了临床试验。50%的当前试验使用生物标志物进行资格认证。许多当前活跃的试验在诊断生物标志物广泛可用之前注册，预计使用诊断生物标志物的试验比例将增加。27%的试验将生物标志物作为主要结果测量指标(无论是否同时有临床测量作为共同主要结果)。这些试验预计生物标志物会发生变化，以验证作用机制，表明对生物标志物的药效学性能持相当乐观态度。
与2025年管道相比，2026年管道中有更多的基于神经递质的治疗候选物(增加八种)、多靶点药物(增加六种)、炎症/免疫功能调节药物(增加四种)、表观遗传药物(增加两种)，以及更多针对氧化、细胞死亡、蛋白质稳态/蛋白病和昼夜节律紊乱的药物(各增加一种)。2026年，管道中针对神经发生的药物数量较少，代谢和生物能量学，以及突触可塑性(每个类别少一种)。2025年至2026年间，针对Aβ、tau、APOE/脂质、血管、生长因子和激素或肠-脑轴相关靶点的管道中药物数量没有变化。
17个CADRO类别在2026年管道中药物针对的目标疾病过程中得到体现。对于每个CADRO目标过程，包括多种药物作用机制。例如，炎症/免疫功能障碍类别包括10种主要针对小胶质细胞的药物，9种针对细胞因子，6种同时针对小胶质细胞和细胞因子，3种针对某些其他炎症/免疫相关功能。此外，多靶点类别中的几种药物据称对炎症和免疫功能有重要影响。一起，管道中药物代表的机制总数非常大，预计将对关键疾病过程及其调节后果提供信息。
2026年管道中有56种重新用途的药物(管道药物的35%)，而2025年有46种重新用途的药物(管道的33%)。我们的分析表明，行业在重新用途方面的参与与在新型化合物开发方面的参与有很大不同。在2期中，行业负责推进6种重新用途的药物和35种新型药物；这与非行业赞助者形成对比，后者正在推进11种新型药物和32种重新用途的药物。在3期中，行业正在推进15种新型药物和8种重新用途的药物；非行业赞助者正在推进9种新型药物和8种重新用途的药物。重新用途占行业管道的16%，占非行业管道的57%。我们的观察表明，行业赞助者通常在3期评估很少的重新用途化合物，可能反映了对许多通用药物缺乏知识产权以及产生开发这些药物所需的投资回报的困难。这种模式强调了重新用途在2期作为非行业赞助者(如学术医学中心)推进研究劳动力培训、药物开发工具创建和试验基础设施开发的机会。这些活动转化为对药物开发的益处，由所有赞助者在药物开发生态系统中实现。
本报告有重要局限性。所有数据均来自clinicaltrials.gov。此注册表是全面的，但并非详尽无遗，某些在临床试验中的药物——特别是那些在北美以外站点进行的药物——可能未注册，不包括在本报告中。美国试验在clinicaltrials.gov上的注册是强制性的，但未完全标准化，数据输入的不规则性可能影响我们的报告。我们基于clinicaltrials.gov、赞助者信息和已发表报告分配DTT或STT类别。这些类别可能无法准确描述所有化合物的预期目的。我们的数据库团队坚持数据管理和治理的良好实践，但可能存在数据捕获或解释错误。
本对当前活跃AD临床试验和正在评估的药物的审查表明，AD药物开发是一个稳健的企业，2026年相比2025年试验和试验中药物数量增加，自2017年以来药物和试验数量增加了约40%。管道中的药物正在解决各种病理生理过程。生物标志物越来越多地用于试验资格，以及作为药效学结果整合。2期概念验证研究是AD药物开发的创新引擎，由管道中数量最多的试验组成。非行业赞助者占2期试验的相当大比例(52%)。自2023年以来，没有新的AD药物获批，AD药物开发的总体失败率很高。更好的靶点识别、潜在响应患者人群的改进确定、生物标志物的增强使用以了解药物效果，以及更严格的标准推进药物到后期开发，预计将提高AD药物开发的成功率。
致谢
Jeffrey L. Cummings由NIGMS资助P20GM109025；NIA R35AG71476；NIA R25AG083721；阿尔茨海默病药物发现基金会(ADDF)；Ted和Maria Quirk捐赠基金；Joy Chambers-Grundy捐赠基金支持。Feixiong Cheng由NIA在奖项编号R01AG084250、R56AG074001、U01AG073323、R01AG066707、R01AG076448、R01AG082118、RF1AG082211、R21AG083003、R35AG71476，国家神经疾病和中风研究所(NINDS)在奖项编号RF1NS133812，以及阿尔茨海默病协会奖项(ALZDISCOVERY-1051936)支持。
利益冲突声明
Jeffrey L. Cummings已向Acadia、Acumen、ALZpath、AnnovisBio、Artery、Axsome、Biogen、Bristol-Myers Squib、Eisai、Fosun、GAP Foundation、Hummingbird Diagnostics、IGC、Janssen、Julius Clinical、Kinoxis、Lilly、LSP/eqt、Merck、MoCA Cognition、Novo Nordisk、NSC Therapeutics、Otsuka、ReMYND、Roche、Scottish Brain Sciences、Signant Health、Simcere、sinaptica和T-Neuropharmaceutical、评估和投资公司提供咨询。Kate Zhong是CNS Innovations的首席执行官。Yadi Zhou、Amanda Leisgang Osse和Jorge Fonseca声明无竞争利益。作者披露可在支持信息中找到。
同意声明
不适用。所有数据均来自匿名的公开临床试验注册表(clinicaltrials.gov)。注册表上不可用任何个人参与者级别的数据。
数据可用性声明
数据以摘要形式在alzpipeline.com上提供。数据将通过盖茨风险投资公司(Gates Ventures)阿尔茨海默病数据倡议的AD工作台提供。
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