阿尔茨海默病药物研发管线：2024年
摘要
引言 需要新的疗法来预防或延缓阿尔茨海默病（AD）症状的出现、减缓进展，或改善认知和行为症状。
方法 我们查询了ClinicalTrials.gov，包括截至2024年1月1日所有评估AD药物疗法的临床试验。我们使用通用阿尔茨海默病研究本体（CADRO）对管线中疗法的靶点进行分类。
结果 2024年AD管线共有164项试验评估127种药物。其中3期试验48项，测试32种药物；2期试验90项，评估81种药物；1期试验26项，测试25种药物。在164项试验中，34%（56项）评估疾病修饰生物制剂，41%（68项）测试疾病修饰小分子药物，10%（17项）评估认知增强剂，14%（23项）测试治疗神经精神症状的药物。
讨论 与2023年管线相比，试验数量减少（164项 vs 187项），药物数量减少（127种 vs 141种），新化学实体减少（88种 vs 101种），而再利用药物数量相似（39种 vs 40种）。
亮点
- 2024年阿尔茨海默病药物研发管线中有164项临床试验评估127种药物。
- 2024年管线较2023年收缩，试验、药物和新化学实体数量均减少。
- 管线中的药物靶向多种靶点，最常见的过程包括神经递质受体、炎症、淀粉样蛋白和突触可塑性。
- 一种潜在的阿尔茨海默病疗法从非临床研究到FDA审查的总开发时间约为13年。
1 引言
阿尔茨海默病（AD）是一种与年龄相关的疾病，在65-74岁人群中约占5%，75-84岁人群中占13.1%，85岁以上人群中占33.3%。全球人口老龄化导致目前患病人数显著增加，并预测未来会激增。2015年至2050年间，全球60岁以上人口比例将从12%增加到22%，达到21亿人。在美国，17.3%的人口年龄在65岁以上，约650万人患有AD痴呆。轻度认知障碍（MCI）影响约22%的65岁以上人群，其中约50%的病例由AD引起。大约22%的65岁以上人群患有临床前AD（即认知正常，但脑内存在AD病理生物标志物）。临床前AD与年龄相关，在90岁以上人群中高达一半。在美国，黑人和西班牙裔以及受教育程度较低的人群受AD影响尤为严重。这些观察结果得出的必然结论是：AD型病理在老年人中非常普遍，AD随年龄增长而增加，进展为AD所致MCI和AD所致痴呆的人数很高。需要预防、治疗和可扩展的公共卫生应对措施。
经过近二十年密集的药理学和药物开发努力（期间没有新疗法出现），最近在疾病修饰疗法（DMT）和AD神经精神综合征症状治疗的开发和批准方面取得了进展。两种抗淀粉样蛋白单克隆抗体（AA-MAB）——阿杜卡奴单抗和仑卡奈单抗——已获批可减缓AD认知衰退，另一种多奈单抗正在审查中。布瑞哌唑获批用于治疗AD相关痴呆的激越。这些成功对AD治疗学产生了重要影响，包括证明了通过干预AD关键病理过程来减缓疾病进展的能力，建立了生物标志物作为诊断AD和跟踪治疗反应的手段，为DMT和症状药物的临床试验提供了临床结局测量的经验，并构建了适用于DMT和AD症状方面治疗开发的监管标准。未来AD治疗学临床试验的初步基础已经奠定。
我们年度AD药物研发管线回顾的目标是记录治疗靶点、临床试验中临床结局测量使用、生物标志物作用以及正在测试药物的作用机制（MoA）的趋势。我们评估试验持续时间、试验人群规模以及招募试验参与者的时间。本综述提供的信息旨在帮助药物开发人员做出基于证据的决策；帮助患者、家庭和从业者了解哪些药物可能正在通过管线走向临床应用；并帮助临床科学家了解AD潜在治疗干预措施的格局。
2 方法
本综述所依据的数据来自临床研究注册库——ClinicalTrials.gov，由美国国立卫生研究院（NIH）国家医学图书馆维护。2007年美国食品药品管理局（FDA）修正案（2017年更新）要求所有在美国进行的临床试验必须在ClinicalTrials.gov上注册。注册必须在招募第一位患者后21天内完成。注册的法律要求适用于至少有一个试验点在美国，或根据FDA研究性新药（IND）或研究性器械豁免进行，或涉及在美国或其领土制造的药物、生物制品或器械的试验。不遵守共同规则可能导致民事处罚，或在联邦资助的临床试验情况下扣留拨款。国际医学期刊编辑委员会（ICMJE）要求注册，并在提交发表的临床试验报告中包含注册号（NCT）。这一要求进一步鼓励在临床试验启动时在ClinicalTrials.gov上注册。美国进行的试验比任何其他全球区域都多，许多在美国境外进行的试验也注册在ClinicalTrials.gov上，尽管法律上没有义务这样做。因此，大多数（但不是全部）临床试验都在ClinicalTrials.gov上注册；本报告所依据的信息可以被视为全面，但并非穷尽所有临床试验中的治疗药物。
数据以ClinicalTrials.gov应用程序编程接口（API）结构化，并传输到临床试验观察站数据库进行分析和解释（定期更新的摘要数据可在Alzpipeline.com上获得）。
本综述的索引日期为2024年1月1日。本报告中提供的数字、百分比和其他数值数据在索引日期上对临床试验是真实的。在索引日期之前达到完成日期或尚未在索引日期注册的试验不包括在本综述中。我们包括标记为招募中、活跃但未招募（例如已完成招募并继续试验暴露部分的试验）、通过邀请招募（例如仅限于参与试验双盲阶段人员的开放标签扩展）以及尚未招募（例如已在ClinicalTrials.gov上注册但尚未招募患者）的试验。我们注意到在索引日期注册在ClinicalTrials.gov上的试验是否被标记为暂停、终止、完成、撤回或未知（过去2年内无状态更新）。后一类试验不包括在涉及活跃试验的计算中。
我们搜索以包括所有标记为AD或与AD相关其他术语（例如阿尔茨海默型痴呆）和MCI的试验。搜索算法允许检测到拼写或语法错误的试验。我们不包括参与者患有任何原因痴呆或AD与其他痴呆或其他医疗状况（未通过纳入和排除标准单独识别）一起被包括的试验。我们不包括MCI是非AD疾病（如帕金森病MCI）表现的试验。
我们包括1期、1/2期、2期、2/3期和3期试验。当试验跨越两个阶段时，我们使用较高的数字进行计算。本报告不包括0期或4期临床试验。
从ClinicalTrials.gov API构建的数据资源是全面的，包括测试药物、试验标题、NCT编号、开始日期、预计主要完成日期、治疗暴露持续时间、研究组数、是否在进入时或作为结果收集了生物标志物、药物是否被再利用（例如已获批用于其他适应症）、试验是否为先前临床试验的长期扩展，以及试验在哪里进行（美国；美国境外无美国试验点；全球——包括美国和美国境外试验点）。我们计算招募期为总试验持续时间（从实际开始日期到主要完成日期）减去治疗持续时间。
研究背景
- 系统性回顾：所有在美国进行的临床试验都必须在ClinicalTrials.gov上注册，全球进行的大多数临床试验也会录入该注册库。我们使用该注册库来评估AD治疗学临床试验的规模、持续时间和资金。我们报告药物的治疗目的、作用机制和生物靶点。
- 解释：2024年管线中AD治疗学的试验数量和正在评估的药物数量较2023年管线有所减少。2024年管线中再利用药物数量相似，新化学实体较少。AD管线中有96种疾病修饰药物和31种症状药物。由通用阿尔茨海默病研究本体（CADRO）定义的治疗靶点分布多样，重点是炎症、突触可塑性、递质效应和淀粉样β蛋白。
- 未来方向：2024年管线中试验、药物和新化学实体数量的减少表明，最近在疾病修饰疗法和神经精神症状治疗开发方面的成功并未增加AD管线活动。生物标志物的更多使用、更精确的靶点识别和改进的试验操作可能会增加AD药物开发的成功数量，并吸引对这一急需新疗法领域的更大兴趣和投资。
我们使用从ClinicalTrials.gov派生的“主要申办方”指定，将资助方分为行业或非行业。大多数非行业资助的AD试验由美国国家老龄化研究所（NIA）资助；试验也由其他联邦机构（如退伍军人管理局）、非美国政府机构、倡导组织或慈善机构资助。注册库中不提供公私合作伙伴关系的详细信息。
我们注意到试验人群是认知正常且具有AD生物标志物（例如预防试验）、MCI、轻度、中度或重度AD痴呆。如果使用其他试验指定，如“早期AD”（MCI加轻度AD痴呆），我们也会捕获人群定义。
我们根据通用阿尔茨海默病研究本体（CADRO）的描述性类别推导测试药物的靶点。CADRO类别包括：淀粉样β；tau；载脂蛋白E（ApoE）、脂质和脂蛋白受体；递质受体；神经发生；炎症；氧化应激；细胞死亡；蛋白质稳态/蛋白质病；代谢和生物能量学；血管系统；生长因子和激素；突触可塑性/神经保护；肠脑轴；昼夜节律；环境因素；表观遗传调节因子；多靶点；未知靶点；其他。在每个CADRO类别中，如突触可塑性或炎症，药物可以有一种或多种特定的MoA。表中呈现的MoA来自ClinicalTrials.gov、可用文献或信息网站（如alzforum.org）。基于MoA信息，我们将药物分类为DMT或症状疗法，取决于其声明的治疗目的是减缓认知衰退还是改善试验基线时的症状（认知障碍或神经精神症状）。我们承认这种分类可能模棱两可；药物可能具有多种治疗机制；并且药物可能同时具有DMT和症状特性。试验通常旨在显示药物的一个治疗特性；症状药物试验规模较小、持续时间较短，对生物标志物的依赖较少，而证明疾病修饰通常需要更大数量的参与者、更长的暴露时间和更多的生物标志物依赖。使用试验特征将药物分类为DMT或症状药物。我们将DMT分为生物制剂（例如单克隆抗体、疫苗、反义寡核苷酸[ASO]、基因疗法等）和小分子（例如通常口服且分子量小于500道尔顿的药物）。
为了确定AD管线中的药物是否被再利用，我们将管线中的药物与DrugBank的当前可用版本进行比较。大多数（但不是全部）再利用药物是仿制药。管线中的少数药物，如布瑞哌唑，是专利状态下的再利用药物。
在本报告中，我们不包括非药物治疗方法，如运动试验、生活方式干预、认知行为疗法、护理者干预、补充剂、医疗食品或设备。如果我们不评估干预措施，则不包括生物标志物试验。
3 结果
3.1 概述
在索引日期2024年1月1日，有164项针对AD（预防、MCI、AD痴呆）的临床试验评估127种药物。其中包括3期48项试验测试32种药物；2期90项试验评估81种药物；1期26项试验测试25种药物（图1）。在164项试验中，11项是先前试验中药物的长期扩展。
AD药物研发管线中的大多数药物是DMT。总共有96种DMT，占临床试验中药物的76%。12%的管线（15种药物）以认知增强为治疗目的，13%（16种药物）是神经精神症状的拟议治疗。
在96种疾病修饰药物中，53种（55%）是小分子，43种（45%）是生物制剂。3期66%（21种药物）是DMT；2期78%（63种药物）是DMT；1期84%（21种药物）是DMT。
管线中的药物几乎涵盖了CADRO分类的所有过程（图2）。28种药物（占所有管线药物的22%）靶向神经递质受体；25种药物（20%）靶向神经炎症；23种疗法（18%）靶向淀粉样β蛋白（Aβ）过程；15种药物（12%）靶向突触可塑性/神经保护；11种药物（9%）靶向tau相关过程；8种药物（6%）靶向代谢和生物能量学；5种药物（4%）靶向ApoE、脂质和脂蛋白受体；每种有4种药物（3%）靶向蛋白质稳态/蛋白质病和生长因子与激素；3种疗法（2%）靶向氧化应激、神经发生和昼夜节律紊乱；2种药物（2%）靶向血管系统因素；各有1种药物（1%）针对肠脑轴和表观遗传调节因子类别。
在164项当前的AD试验中，35项（21%）是自上一个索引日期（2023年1月1日）以来新增的，包括3期试验9项、2期试验17项和1期试验9项。在过去一年中，有37项临床试验完成，10项终止，4项撤回，1项暂停，7项状态变为“未知”。
管线中有39种再利用药物，涉及52项试验，占当前药物的31%和当前试验的32%。在再利用药物中，15%（6种）是DMT生物制剂，54%（21种）是DMT小分子，15%（6种）靶向认知增强，15%（6种）正在评估用于治疗神经精神症状。再利用药物占管线中DMT生物制剂的14%、DMT小分子的40%、认知增强剂的40%和神经精神药物的38%。
当前活跃的试验需要51,398名参与者，其中3期试验需要36,998名，2期试验需要13,138名，1期试验需要1,262名。DMT占当前试验所有所需参与者的79%。所有试验中有44%在美国进行，没有美国境外试验点。管线中有4项预防试验，针对认知正常但有症状性AD风险的个体；26%的试验（42项）评估MCI参与者（有或无AD病理确认）；30%（49项试验）涉及早期AD参与者（MCI或轻度AD痴呆）；75项试验（46%）包括轻度、中度或重度AD痴呆参与者。
制药行业占试验资金的60%（164项中的98项）。
3.2 3期试验
有48项3期试验评估32种药物（表1；图3）。3期药物中66%（21种）是DMT，包括9种生物制剂（占DMT的43%）和12种小分子（57%）。有4种认知增强剂（占3期药物的12%）和7种神经精神药物（占3期药物的22%）处于3期。自2023年1月1日索引日期以来，有9项新试验评估8种药物。3期中有9种再利用药物（占3期药物的28%）；4种（44%）再利用药物是DMT（1种生物制剂[占再利用DMT的25%]；3种小分子[占再利用DMT的75%]），3种（占3期再利用药物的33%）认知增强剂，以及2种（占3期再利用药物的22%）治疗神经精神症状的药物。有5项试验是已完成先前试验的药物的长期扩展。3期中有2项预防试验，招募认知正常且有进展为症状性AD风险的个体。
3期药物的CADRO类别包括：11种（34%）靶向递质系统；7种（22%）靶向淀粉样蛋白相关过程；4种（12%）靶向突触可塑性/神经保护；每种各有2种（6%）靶向代谢和生物能量学靶点、炎症和蛋白质稳态/蛋白质病；每种各有1种（3%）靶向tau、神经发生、生长因子和激素以及昼夜节律相关过程。总共，3期试验中的药物涉及10个生物过程类别。
3期试验中38项（79%）由生物制药行业赞助商资助。21%主要通过非制药来源资助，包括NIH（尤其是NIA）、其他联邦机构、非美国政府机构、慈善机构（如阿尔茨海默病药物发现基金会）和倡导组织（如阿尔茨海默病协会）。制药/非制药合作很常见；ClinicalTrials.gov的API不允许具体识别公私合作伙伴关系。
有两项3期预防试验，均涉及生物制剂。预防试验的平均预期招募时间为2.9年。平均而言，DMT 3期试验（不包括预防试验）的生物制剂需要3.5年，小分子需要2.2年来招募所需数量的患者。认知增强剂的招募平均需要3.4年，神经精神症状试验需要3.7年。治疗持续时间因治疗类别而异：3期预防试验的生物制剂平均治疗期为3.8年。非预防性3期试验中，生物制剂的平均治疗期为1.5年；小分子为1年。平均而言，认知增强剂和神经精神药物的3期试验治疗暴露期分别为4.5个月和4.8个月。
3期试验总共需要36,998名参与者来填充所有当前正在进行的试验。DMT生物制剂共有18,232名参与者；DMT小分子共有10,439名参与者；认知增强剂试验需要1,383名参与者；神经精神症状药物试验需要6,944名参与者。3期试验中每项试验的平均参与者数量为：DMT生物制剂试验1,215.5人，DMT小分子695.9人，认知增强剂276.6人，神经精神药物534.2人。
3.3 2期试验
有90项2期试验评估81种药物（表2；图4）。2期药物中78%（63种）是DMT，包括26种生物制剂（占DMT的41%）和37种小分子（占DMT的59%）。有10种认知增强剂（12%）和8种神经精神药物（10%）处于2期。自2023年1月1日索引日期以来，有17项新试验评估17种药物。有33项2期试验评估28种再利用药物，占2期管线的35%。22种（79%）再利用药物是DMT（5种生物制剂[占DMT的23%]；17种小分子[占DMT的77%]）；2种（占2期再利用药物的7%）认知增强剂，以及4种（占2期再利用药物的14%）治疗神经精神症状的药物。有5项试验是已完成双盲阶段的药物的长期扩展。2期中有1项预防试验。
2期药物的CADRO类别包括：19种（23%）靶向炎症；15种（19%）靶向递质受体；10种（12%）靶向突触可塑性/神经保护；10种（12%）靶向淀粉样蛋白相关过程；6种（7%）有tau靶点；4种（5%）有代谢和生物能量学靶点；每种各有3种（4%）靶向ApoE和脂质、氧化应激或生长因子和激素；每种各有2种（2%）靶向蛋白质稳态/蛋白质病、血管系统和昼夜节律；每种各有1种（1%）靶向神经发生和表观遗传调节因子。2期试验中的药物涉及14个生物过程类别。
所有2期试验总共需要13,138名参与者。2期DMT试验需要生物制剂研究5,286人和小分子研究5,751人。当前认知增强剂试验需要1,185名参与者，神经精神症状药物试验需要916名参与者。2期DMT生物制剂试验的平均参与者数量为188.8人，DMT小分子试验为130.7人。2期认知增强剂试验平均有118.5名参与者，神经精神药物试验平均有114.5名参与者。
2期试验中46项（51%）由生物制药行业赞助商资助，另外49%由各种NIH、美国联邦、非美国政府、倡导和慈善非行业组织资助。
平均而言，DMT 2期试验（非预防性）的生物制剂和小分子各需要2.3年招募所需患者数量。认知增强剂和神经精神药物的招募平均需要2.6年和2.8年。治疗持续时间因治疗类别而异：非预防性2期试验中，生物制剂的平均治疗期为1.2年；小分子为0.8年（10个月）。平均而言，2期试验中认知增强剂治疗暴露期为5.9个月，神经精神药物试验为2.5个月。
3.4 1期试验
有26项1期试验评估25种药物（表3）。1期药物中84%（21种）是DMT，包括13种生物制剂（占DMT的62%）和8种小分子（38%）。有2种认知增强剂（占1期药物的8%）和2种神经精神药物（占1期药物的8%）处于1期。自2023年1月1日索引日期以来，有9项新试验评估8种药物。
1期药物的CADRO类别包括：6种（24%）针对淀粉样蛋白；每种各有4种（16%）针对递质受体、tau和炎症；每种各有2种（8%）针对ApoE/脂质和代谢与生物能量学；每种各有1种（4%）针对神经发生、突触可塑性/神经保护和肠脑轴。1期化合物靶点涉及9个CADRO过程。
14项（54%）1期试验由生物制药行业赞助商资助。
1期试验需要1,262名参与者完成所有正在进行的研究。DMT试验将招募1,054名参与者，其中生物制剂705名，小分子349名。1期认知增强剂试验需要176名参与者，神经精神症状药物试验需要32名参与者。DMT生物制剂试验平均有54名参与者；DMT小分子平均有39名参与者；认知增强剂试验平均规模为88名参与者；神经精神症状药物试验平均有16名参与者。
平均而言，DMT 1期试验的生物制剂需要1.5年，小分子需要1.7年招募所需患者数量。认知增强剂和神经精神药物的招募平均需要2.2年和3.6年。1期试验中，生物制剂的平均治疗期为12.7个月；小分子为3.0个月。平均而言，1期试验中认知增强剂治疗暴露期为1.8个月，神经精神药物试验治疗期为1个月。
3.5 试验中的生物标志物
在3期试验中，淀粉样蛋白PET（11项试验）、脑脊液（CSF）淀粉样蛋白（9项）、CSF淀粉样蛋白/tau比值（2项）在进入时收集。Tau PET（1项）、CSF p-tau（4项）和CSF tau（2项）在基线收集。血浆淀粉样蛋白（3项）、血浆p-tau（1项）和淀粉样蛋白/tau比值（1项）在其他试验中收集。在DMT试验中，有4项试验（全部研究小分子）未将生物标志物作为进入标准的一部分（如ClinicalTrials.gov所列）。
在2期试验中，淀粉样蛋白PET（30项）、CSF淀粉样蛋白（25项）、CSF淀粉样蛋白/tau比值（3项）在进入时收集。Tau PET（5项）、CSF tau（6项）和CSF p-tau（6项）在基线收集。血浆淀粉样蛋白（4项）和血浆p-tau（1项）在2期试验基线收集。有11项DMT 2期试验未在ClinicalTrials.gov上注册时包括基线生物标志物收集。
CSF在1期中发挥关键作用，有4项试验收集CSF淀粉样蛋白，2项收集tau，2项收集p-tau，2项收集淀粉样蛋白/tau比值。淀粉样蛋白和tau PET分别用于3项和1项试验。血浆p-tau在1项试验中收集（如ClinicalTrials.gov所示）。有11项1期试验（包括7项DMT）未在ClinicalTrials.gov上描述在基线收集生物标志物。
管线中有48项试验未在基线收集生物标志物。3期试验中17项、2期试验中20项、1期试验中11项未在试验进入时收集生物标志物。6项DMT生物制剂试验（占DMT生物制剂试验的11%）、16项DMT小分子试验（占DMT小分子试验的24%）、6项认知增强剂试验（35%）和20项神经精神症状药物试验（87%）在试验启动时未收集生物标志物。
3.6 试验参与者
综合考虑，所有当前试验需要51,398名参与者。要填充所有当前3期试验，需要36,998名参与者。其中，DMT试验需要28,671人（生物制剂试验18,232人；小分子试验10,439人），认知增强剂试验需要1,383人，神经精神症状药物试验需要6,944人。要填充所有当前2期试验，需要13,138名参与者。其中，DMT试验需要11,037人（生物制剂试验5,286人；小分子试验5,751人）；认知增强剂试验需要1,185人；神经精神症状药物试验需要916人。当前1期试验需要1,262名参与者。其中，DMT试验需要1,054人（生物制剂试验705人；小分子试验349人），认知增强剂试验需要176人，神经精神症状药物试验需要32人。
3.7 全球试验分布
在记录地点的45项3期试验中，56%（25项）是全球性的，同时包括北美和北美以外的试验点。29%（13项）仅在北美进行，16%（7项）仅在北美以外的地点进行。在记录地点的85项2期试验中，25%（21项）是全球性的。51%（43项）仅在北美进行，25%（21项）仅在北美以外地点进行。在25项记录1期试验地点的试验中，64%（16项）仅在北美进行；7项（28%）仅包括北美以外的地点；2项（8%）同时包括北美和北美以外地点。总计，在记录地点的试验中，31%是全球性的，同时包括北美和北美以外地点；46%仅在北美进行；23%在北美以外进行，没有北美地点参与。
3.8 再利用药物
39种再利用药物占AD药物研发管线中药物的31%。它们包括3期药物9种；2期药物28种，1期药物7种。6种（15%）再利用药物是DMT生物制剂，21种（54%）是DMT小分子，6种（15%）是认知增强剂，6种（15%）是治疗NPS的药物。21种再利用DMT小分子占AD管线中DMT小分子的40%。
AD药物研发管线中新化学实体（NCE）的数量不成比例地下降。2023年管线中有101种NCE，2024年管线中有88种NCE，下降了13%。
3.9 试验资助方
60%的临床试验由行业资助，包括79%的3期试验、51%的2期试验和54%的1期试验。
再利用药物试验的资助模式与管线中大多数试验不同。77%的再利用试验由非行业来源资助。58%的3期试验、82%的2期试验和86%的1期试验通过非行业来源资助。
对于NCE，77%由行业资助，包括92%的3期NCE试验、70%的2期NCE试验和68%的1期NCE试验。
33.10 组合疗法
2024年AD药物研发管线中存在组合疗法。一种药效学组合是Tdap，一种破伤风类毒素、减量白喉类毒素和无细胞百日咳疫苗，在流行病学研究中与AD发生率的降低相关。显性遗传性阿尔茨海默病治疗单元（DIAN-TU）将包括评估仑卡奈单抗（一种抗淀粉样蛋白药物）与E2814（一种抗tau药物）的组合。几项试验正在评估达沙替尼和槲皮素的组合在AD中的衰老细胞清除活性，以及胰岛素和恩格列净的组合针对代谢和生物能量途径。屈大麻酚（四氢大麻酚）和棕榈酰乙醇酰胺（一种具有假定抗炎特性的内源性大麻素）的组合正在一项试验中用于治疗AD的激越。
管线中也存在药代动力学组合。AVP-786是一种拟用于抗激越的药物，由右美沙芬和奎尼丁组成；AXS-05正在作为抗激越药物进行评估，由右美沙芬和安非他酮组成；KarXT，由占诺美林和曲司氯铵组合而成，正在作为抗精神病药物进行测试。
其他类型的组合包括Trontinemab，一种甘特珠单抗与转铁蛋白脑穿梭体的组合，以及阿杜卡奴单抗与聚焦超声的组合，以增加阿杜卡奴单抗通过血脑屏障进入大脑的入脑量。
3.11 总研究持续时间及其对药物开发时间要求的启示
检查药物开发每个阶段的持续时间，可以深入了解将药物推进管线所需的平均时间。ClinicalTrials.gov上的研究时间由招募时间加治疗暴露时间组成。该数字代表从研究开始到研究主要完成日期的时间。如表4所示，DMT生物制剂三个开发阶段的平均持续时间总和为12.7年，DMT小分子为9.7年，认知增强剂为10年，神经精神症状药物为11.1年。
4 讨论
2023年，FDA在所有治疗领域批准了55种NCE和18种生物制剂。有一种药物——抗淀粉样蛋白MAB，仑卡奈单抗——获批用于AD。另一种药物布瑞哌唑，被FDA批准用于治疗AD所致痴呆相关的激越。它不是一种新药，因为它已获批用于其他适应症；它是第一个获批用于AD相关激越或任何神经精神综合征的药物。另外两种神经退行性疾病的治疗也获得了批准，包括toferson（一种反义寡核苷酸（ASO））用于治疗具有超氧化物歧化酶1（SOD1）基因突变的成人肌萎缩侧索硬化症，以及omaveloxolone用于治疗弗里德赖希共济失调。这一趋势表明，正在发现干预神经退行性疾病的新方法。
当前AD药物研发管线中的164项试验和127种药物，与2023年AD的187项试验评估141种药物相比有所减少。管线中NCE的数量出现了不成比例的下降（例如，从101种降至88种，下降了13%）。NCE更有可能由行业赞助，如果早期阶段的试验有希望，则更有可能推进到3期。再利用药物则由非行业来源提供的资金比例过高，且推进到3期的可能性较小。
目前，管线中有24种药物靶向神经炎症，占所有治疗药物的19%。经典的靶点——淀粉样蛋白、tau和神经退行性变（ATN），在管线中分别有20种（占16%）、10种（8%）和0种活性药物，占药物的24%。在每个CADRO类别中，几乎每种正在研究的药物都有不同的MoA和调节靶点过程的不同方法。
招募足够数量的试验参与者是及时进行临床试验的一个主要问题。平均而言，招募1期试验的人群需要2.1年，招募足够数量的2期试验受试者需要2.5年，招募3期试验的受试者需要3.2年。这些招募时间框架在很大程度上适用于各个治疗领域。尽管评估神经精神综合征治疗药物的临床试验所需的患者要少得多，但招募具有AD并表现出特定行为特征的参与者比招募没有所需神经精神症状的AD参与者更具挑战性。仑卡奈单抗的获批以及多奈单抗可能的获批可能会影响招募，如果患者选择已获批而非实验性疗法的话。寻找增加参与试验兴趣和改善试验招募的策略，可能会对加速AD药物开发产生重大影响。
研究不同治疗类别药物每个阶段试验的平均、最小和最大持续时间，可以深入了解AD药物开发项目的总持续时间。DMT小分子是AD管线中最常见的药物。平均而言，这些药物需要9.7年才能完成三个开发阶段中各一个试验。阶段之间通常有1年时间用于数据审查、下一阶段计划和监管互动。这将使总开发时间增加2年。此外，大多数试验在首次人体试验之前至少需要1年的非临床研究。在3期试验后进入监管审查的药物将增加12-18个月的项目总时间。以9.7年作为每个阶段一个试验的平均时间；加上2年用于试验间决策和1年用于非临床测试，将导致平均开发时间为13年。如果3期结果为阳性并且需要FDA审查可能的批准，则还需要额外6-12个月的时间（总计13.5-14年）。这一观察结果与Scott及其同事在2014年关于AD药物开发管线的研究得出的结论相似。这可能表明，当前AD试验中增加的技术复杂性并未增加药物开发持续时间，而临床试验操作方面的更多经验也并未减少AD药物开发所需的时间。
2024年AD药物开发管线中出现了组合疗法，包括药效学组合、药代动力学组合以及旨在增强血脑屏障穿透性的组合。实验性药物与已获批的抗淀粉样蛋白单克隆抗体的组合预计会出现，因为正在接受这些药物治疗的患者参与了新兴疗法的临床试验。
AD治疗学取得了显著进展。2021年阿杜卡奴单抗的获批结束了长达17年没有新AD治疗药物获批的时期。仑卡奈单抗的加速获批，随后于2023年获得标准批准，是基于越来越多的证据表明，通过淀粉样蛋白PET证实的淀粉样斑块减少与认知衰退减缓相关。多奈单抗目前正在接受FDA审查，对试验数据的审查将为了解认知衰退减缓与淀粉样蛋白和tau PET发现之间的关系提供更多见解。非典型抗精神病药布瑞哌唑于2023年获批用于治疗AD相关痴呆的激越，成为AD中第一个获批用于任何神经精神综合征的疗法。数据正在涌现，可能允许血浆生物标志物取代淀粉样蛋白PET和CSF研究进行AD诊断。这将有助于患者招募，并通过确认目标疾病的存在来提高试验质量。关于合适的生物靶点、有效的药理学、指导诊断和临床试验的生物标志物以及新的试验设计和分析的知识，有望加速AD药物开发。来自政府来源、倡导组织、慈善机构以及生物技术和制药公司的持续投资，对于利用这一不断增长的知识库和为需要新疗法的患者推进治疗学至关重要。
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