当让·卡尔芒特（Jeanne Calment）在122岁时去世时，她的长寿令研究人员感到困惑。尽管她一生中大部分时间都保持身体活跃，但她也经常吸烟并喜欢喝酒——这些生活方式选择通常被认为会减少健康的寿命。
解析人类长寿的复杂性非常困难。饮食、锻炼和其他习惯可以改变一个人随着年龄增长的健康轨迹。遗传因素也起着重要作用，尤其是在生命的最后阶段。然而，测试这些想法的实验很难进行，部分原因是我们的寿命相对较长。跟踪大量人群的老化过程既昂贵又耗时，结果可能需要数十年才能得出。因此，大多数研究转向了寿命较短的动物老化模型，如苍蝇、啮齿动物和狗。
但如果我们能用来自长寿人士的细胞在培养皿中模拟“人类老化”呢？
一项新研究在《老化细胞》（Aging Cell）杂志上发表了这一成果。该研究利用新英格兰百岁老人研究（New England Centenarian Study）的血液样本——这是最大和最全面的百岁老人数据库——将血细胞转化为诱导多能干细胞（iPSCs）。
这些细胞含有供体的遗传蓝图。本质上，研究团队创建了一个细胞生物库，这将帮助研究人员寻找与长寿相关的基因。
“允许功能测试潜在干预措施的人类老化、长寿和疾病抵抗或恢复能力的模型几乎不存在，”研究团队写道。
他们已经与其他长寿研究社区分享了这些“超级老化”干细胞，以推进对促进更健康、更长寿生活的基因和其他因素的理解。
“这个生物库真的很令人兴奋，”伦敦国王学院的长寿研究员奇亚拉·赫尔佐格（Chiara Herzog）在接受《自然》杂志采访时说。
宝贵资源
百岁老人非常罕见。根据皮尤研究中心（Pew Research Center）基于美国人口普查局的数据，他们仅占美国人口的0.03%。全球范围内，大约有722,000人庆祝了他们的100岁生日——这是一个超过80亿人的地球上微不足道的比例。
百岁老人不仅活得更久，他们在极端老年时也更健康，患与年龄相关疾病（如痴呆症、2型糖尿病、癌症或中风）的风险更低。有些人直到生命最后一刻才患上这些危险的健康问题。
是什么使他们特别？在过去十年中，几项研究开始深入挖掘他们的基因，看看哪些基因是活跃的（或不活跃的），以及这如何与健康老化相关。其他研究开发了老化时钟，使用多种生物标志物来确定一个人的生物学年龄——即他们的身体功能状态。百岁老人经常脱颖而出，其基因图谱和身体功能类似于远比他们实际年龄年轻得多的人。
意识到研究人类老化的潜力，新英格兰百岁老人研究于1995年启动。该项目现在由波士顿大学的汤姆·珀尔斯（Tom Perls）和斯泰西·安德森（Stacy Andersen）领导，两人也是这项新研究的作者。该项目通过各种方法招募了百岁老人——选民登记、新闻报道或寄给老年人护理设施的邮件。
由于长寿可能具有遗传基础，他们的子女也被邀请加入，配偶作为对照组。所有参与者报告了他们的社会经济状况和病史。研究人员通过视频通话评估了他们的认知能力，并筛查了潜在的心理健康问题。最后，一些参与者提供了血液样本。尽管年龄较大，许多百岁老人仍然头脑敏锐，能够自理。
超级老化干细胞
研究团队首先用各种老化时钟测试了参与者。这些时钟测量了甲基化，这是一种关闭基因而不改变其DNA序列的过程。与先前的结果一致，百岁老人的平均生物年龄比实际年龄年轻6.5岁。
这种抗衰老效应在他们的子女中并不那么明显。有些人的生物年龄较高，有些则较低。这可能是由于谁继承了与长寿相关的遗传“特征”的差异，研究团队写道。
然后，他们将45位百岁老人的血细胞转化为iPSCs。他们选择的人是“健康和功能处于极端状态”的人。由于他们的年龄，研究团队最初预计逆转时钟可能无法在老血细胞上奏效。
幸运的是，他们错了。几种蛋白质表明iPSCs是健康且能够生成其他细胞的。它们还基本保持了基因组的完整性——尽管令人惊讶的是，三名男性百岁老人的细胞显示出Y染色体的轻微丢失。
之前的研究发现，70岁以上男性的血细胞中也有类似的删除模式。这可能是老化的标志，也是与年龄相关疾病（如癌症和心脏病）的潜在风险因素。女性的平均寿命比男性长。这些发现“为更好地理解Y染色体丢失的原因提供了有趣的研究机会”。
揭开老化之谜
将血细胞转化为干细胞会消除老化的迹象，尤其是那些与细胞表观遗传状态相关的迹象。这控制着基因的开启或关闭，会随着年龄而变化。但底层的遗传代码保持不变。
如果长寿的秘密至少部分隐藏在基因中，这些超级老化干细胞可以帮助研究人员找出哪些是有保护作用的，哪些是有害的，从而引发减缓衰老的新思路。
在一个例子中，研究团队促使干细胞成为皮层神经元。这些神经元构成了大脑外层，负责感知和推理。它们也是痴呆症或阿尔茨海默病中最早衰退的部分。从百岁老人衍生的神经元更能抵御损害，例如迅速限制随年龄积累的有毒蛋白的扩散。
研究人员还在使用这些细胞测试对阿尔茨海默病的抵抗力。另一个实验观察了由健康神经元、免疫细胞和星形胶质细胞组成的细胞培养物。后者是支持细胞，有助于保持大脑健康，最近越来越多地被怀疑与阿尔茨海默病有关，但其在人类中的作用难以研究。从百岁老人干细胞衍生的星形胶质细胞为这一研究提供了新的途径。
每条百岁老人干细胞系都与其供体相关——包括其人口统计学、认知和身体状态。这些额外的信息可以帮助研究人员选择最适合其老化不同方面研究的最佳百岁老人细胞系。由于这些细胞可以转化为多种随年龄下降的组织——肌肉、心脏或免疫细胞——它们为探索老化如何影响不同器官及其速度提供了新的方式。
“这项工作的结果是一个独一无二的资源，可用于人类长寿和恢复能力的研究，可以推动发现和验证针对与年龄相关疾病的新型治疗方法，”作者写道。
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