该研究揭示了在DNA损伤下，毛发色素干细胞如何做出命运决策——导致白发或黑色素瘤
白发和黑色素瘤——一种皮肤癌——看似是无关的现象。但根据东京大学的一项新研究，这两种结果可能都源于色素生成干细胞对DNA损伤的响应方式。这些位于毛囊中的细胞在基因毒性应激下面临一个关键决策：要么分化并退出系统（导致白发），要么继续分裂（最终可能导致肿瘤形成）。
在人的一生中，细胞持续暴露于可能损伤DNA的环境和内部因素。虽然DNA损伤已知会促进衰老和癌症，但其精确联系——特别是受损干细胞如何塑造长期组织健康——一直难以明确。
黑色素细胞干细胞（McSCs）是组织驻留干细胞，作为成熟黑色素细胞的来源，负责毛发和皮肤着色。在哺乳动物中，这些干细胞以未成熟黑色素母细胞形式位于毛囊隆起-亚隆起区域，通过周期性再生维持色素沉着。
该研究于2025年10月6日在线发表在《自然·细胞生物学》期刊上，由东京大学西村惠美教授和守利靖明副教授领导。研究团队利用小鼠模型进行长期体内谱系追踪和基因表达谱分析，探究McSCs对不同DNA损伤类型的响应。团队发现，针对DNA双链断裂存在一种特异性响应：衰老偶联分化（seno-differentiation），即McSCs不可逆分化后丢失，导致白发。此过程由p53-p21信号通路激活驱动。
相比之下，当暴露于某些致癌物（如7,12-二甲基苯并[a]蒽或紫外线B）时，McSCs会绕过这一保护性分化程序（即使在DNA损伤存在下）。相反，它们保留自我更新能力并进行克隆扩增，该过程由局部微环境和表皮分泌的KIT配体支持。这种微环境信号抑制衰老偶联分化，使McSCs倾向于肿瘤易感命运。
西村惠美表示：“这些发现表明，同一干细胞群可根据应激类型和微环境信号遵循对抗性命运——耗竭或扩增。”她补充道：“这重新定义了白发和黑色素瘤并非无关事件，而是干细胞应激响应的分歧结果。”
重要的是，该研究并不表明白发能预防癌症，而是揭示衰老偶联分化代表一种应激诱导的保护性通路，可清除潜在有害细胞。反之，当此机制被绕过时，受损McSCs的持续存在可能易患黑色素瘤发生。
通过识别调控这一命运分歧的分子电路，该研究提供了一个概念框架，将组织衰老与癌症联系起来，并突出了通过自然“衰老细胞溶解”消除潜在有害干细胞的有益作用，从而形成一种抵御癌症的保护性表型。
基因毒性损伤导致黑色素细胞干细胞（McSCs）产生不同结果。在细胞毒性基因毒素暴露下（如X射线照射），McSC自我更新受损，导致细胞耗竭和白发。在稳态下，McSC维持自我更新和色素平衡。然而，致癌性基因毒素促进KIT信号传导并改变花生四烯酸代谢，导致黑色素瘤克隆形成和进展为黑色素瘤。
参考文献： Mohri Y, 等. 压力下对抗性干细胞命运决定白发与黑色素瘤的选择. 《自然·细胞生物学》. 2025;27(10):1647-1659
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