在一项将衰老生物学与癌症风险联系起来的发现中，东京大学的科学家们发现，同一类型的皮肤干细胞既可以导致发色变淡，也可以引发皮肤癌——这取决于它们所经历的损伤类型。这一发现揭示了人体微观应激反应如何同时影响衰老和疾病。
赋予头发颜色的干细胞
头发的颜色来源于称为黑色素细胞的色素产生细胞，这些细胞由每个毛囊隆起区域的黑色素干细胞发育而来。随着年龄增长，这些细胞往往会减少，导致头发变灰或变白。然而，有时它们会保留并发生突变，增加黑色素瘤的风险，这是一种潜在致命的皮肤癌。
科学家们早就知道黑色素干细胞(McSC)的损失会导致头发变白。研究人员想要了解的是，为什么有些干细胞无害地消失，而另一些则存活足够长的时间变成致命的。由Emi Nishimura教授和Yasuaki Mohri助理教授领导的研究团队发现，这是因为这些细胞对损伤的反应以及它们从附近细胞（即它们的"生态位"）接收到的化学信号。
基因毒性损伤导致黑色素干细胞产生不同结果。在细胞毒性基因毒素暴露下，如X射线照射，McSC自我更新能力受损，导致细胞耗竭和头发变白。(CREDIT: Emi K. Nishimura from The University of Tokyo, Japan)
两种类型的细胞损伤
研究人员将小鼠的McSCs暴露于两种压力下：DNA双链断裂(DSBs)—一种负面的基因组损伤—以及如紫外线B光或化学物质DMBA等致癌物。当诱导DSBs时，干细胞激活了一种称为衰老偶联分化的内置安全机制。
涉及p53–p21通路，该机制阻止有缺陷的干细胞自我更新。相反，它们成长为色素细胞并最终丢失。结果是头发变白，但代价是保护——这些受损细胞不再可能变成癌细胞。
当将致癌物添加到混合物中时，所有这些都发生了变化。尽管存在DNA损伤，致癌物阻止了McSCs的减少。相反，一个生存回路接管了。由花生四烯酸提供能量并由邻近皮肤细胞产生的信号分子KIT配体(KITL)的代谢通路，鼓励受损干细胞继续分裂。这种持续性虽然对维持色素沉着有用，但也使细胞更可能转变为黑色素瘤。
年龄和辐射相关的McSC耗竭及导致的头发变白。(CREDIT: Nature Cell Biology)
观察McSCs做出选择
通过在小鼠中使用长期成像，Nishimura的研究人员实时监测了McSC的行为。幼鼠拥有健康的干细胞储备，在每个生长周期中恢复颜色。老年小鼠已经耗尽了这些细胞的大部分，说明了耗竭如何使毛囊衰老。
当将诱导DSB的辐射应用于动物时，McSC数量急剧下降，模拟了早发性白发。但在那些也接受了致癌物处理的小鼠中，辐射导致的预期细胞损失基本上不存在——致癌物推翻了保护性减少反应。分子分析显示，存活的细胞触发了花生四烯酸代谢，附近表皮中的KITL水平增加。
当从系统中移除KITL时，受损的McSCs丢失，头发再次变白。给予补充KITL逆转了这种损失，显示了生态位信号如何决定细胞的生存和死亡。
DMBA通过AA代谢拮抗辐射诱导的头发变白。(CREDIT: Nature Cell Biology)
一个细胞，两种命运
结果指向一种有趣的二元性。一个干细胞群可以朝两个方向发展：耗竭，导致可见的衰老但能抵抗癌症；或持续，保持色素沉着但易患黑色素瘤。
正如Nishimura解释的那样，"同一干细胞群可以根据压力类型和微环境信号遵循对抗性的命运——耗竭或扩张。"
这表明，头发变白和黑色素瘤不是单独的事件，而是同一生物决策树的并行分支。一个分支朝着安全方向发展，代价是青春；另一个分支则保留活力，但以稳定性为代价。
衰老、保护与风险
虽然白发可能对癌症具有保护作用这一含义近乎诗意，但研究人员警告不要过度简化这种关联。决定癌症风险的不是发色，而是身体清除受损干细胞的机制。这提醒我们，衰老过程（如头发变白）实际上本身就是防御机制，而不仅仅是衰退的前兆。
头发变白与黑色素瘤之间的基于干细胞的表型拮抗作用。(CREDIT: Nature Cell Biology)
与此同时，干扰这一过程可能会产生相反的后果。试图拯救或恢复色素产生干细胞可能会保留健康年轻的头发，但无意中鼓励含有危险突变的细胞存活。任何对McSCs的治疗都需要在延缓衰老和避免癌症之间进行巧妙的平衡。
该研究提供了一个描述身体如何平衡保护和再生的新模型。它假设我们所描述的衰老在某些情况下可能是身体避免更糟糕情况的方式。灰白头发或细胞损失不一定意味着失败，而是自我保护机制的迹象——证明身体知道何时停止再生以避免疾病。
研究的实际应用
这一发现为调节干细胞对损伤反应的新疗法打开了大门。通过了解KITL通路和花生四烯酸代谢在McSC存活中的功能，研究人员可以创建安全地诱导老化组织再生或增强癌症预防的方法。
例如，通过破坏KITL信号来清除受损细胞可以在它们变成恶性之前将其摧毁。或者，干扰衰老分化过程可以在不损害安全性的前提下减缓可见的衰老。
这些结果可以为皮肤衰老、皮肤色素沉着障碍甚至黑色素瘤的预防提供更智能的治疗方法——将美容和医学科学结合起来。
研究结果在线发表在《自然细胞生物学》杂志上。
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