肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种以进行性肌肉萎缩和肢体瘫痪为特征的神经退行性疾病，由控制肌肉的运动神经元逐渐损毁所致。既往神经科学研究已发现一种名为TDP-43的DNA结合蛋白在ALS中起关键作用。这种通常调控RNA加工（即细胞内遗传信息管理）的蛋白质，在ALS患者诊断中被发现异常积聚于轴突（即神经纤维）内。
特拉维夫大学、谢巴医疗中心及其他研究机构的科研团队开展了一项研究，旨在深入探索TDP-43在轴突中局部聚集的潜在机制。该论文发表于《自然神经科学》，揭示了一条可能在ALS患者体内逐渐受损的肌肉-神经元通信通路。
"本项目源于我们对触发ALS轴突和神经肌肉接头（运动神经元轴突与肌肉的连接点）退化的早期事件的持续探索，"论文资深作者埃兰·珀尔森向Medical Xpress表示，"当神经肌肉接头退化时会导致瘫痪，因此理解其发生机制至关重要。在前期工作中，我们发现TDP-43这种长期在细胞核研究的蛋白，在远离胞体的轴突和神经肌肉接头处也具有关键功能。重要的是，谢巴医疗中心神经科医生阿米尔·多里博士在患者肌肉活检中已从临床和病理角度确认了这一现象。"
珀尔森及其团队在早期研究中发现，TDP-43基因调控多种蛋白质（包括线粒体蛋白）的局部合成与生成。这些蛋白质对轴突健康功能及其应激后恢复至关重要。基于此发现，研究人员着手揭示调控轴突内TDP-43水平的机制，旨在阐明为何这种DNA/RNA结合蛋白会在ALS患者轴突中局部积聚，导致神经和神经肌肉接头（NMJ）退化——即运动神经元与肌纤维的连接点，最终使肌肉得以收缩。
"为探究驱动TDP-43局部积聚的机制，我们结合了人类ALS活检样本、转基因小鼠模型以及在微流控腔室中培养的神经元-肌肉共培养体系，后者可让我们独立研究神经肌肉接头，"珀尔森解释道，"通过成像、RNA测序及分子/细胞工具，我们追踪了TDP-43蛋白在轴突中的局部合成过程，以及肌肉衍生信号（如微小RNA）如何影响并调控该过程。"
研究人员的实验证实了肌肉与运动神经元间存在一条可能在ALS中受损的通信通路。具体而言，团队发现肌肉通过释放含小分子miR-126a-5p的细胞外囊泡与运动神经元进行通信。miR-126a-5p是一种通常作为"制动器"的RNA分子，可防止TDP-43在局部过度合成。然而在ALS中，这种肌肉-轴突通信似乎受到干扰，导致miR-126水平下降，进而促使TDP-43过度局部合成与积聚。
"这种积聚形成的聚集体干扰了TDP-43在轴突/神经肌肉接头处的正常功能，影响局部轴突/神经肌肉接头蛋白的生成，导致轴突和神经肌肉接头退化并加剧运动功能衰退，"珀尔森指出，"当我们在ALS小鼠模型和人类共培养体系中恢复miR-126时，观察到保护效应：TDP-43聚集体减少、神经肌肉接头更健康、疾病症状延迟出现。尤为重要的是，本研究首次证实超氧化物歧化酶（SOD1）ALS患者、小鼠模型及人源诱导多能干细胞衍生运动神经元的轴突中存在明确的TDP-43病理特征，这意义重大，因为SOD1型ALS传统上被认为不表现TDP-43病理。"
本质上，该团队发现表明：与SOD1基因突变相关的已知ALS类型（即SOD1 ALS），会与肌肉附近神经中TDP-43的局部积聚产生交集。虽然这并不意味着针对SOD1 ALS设计的疗法可惠及其他ALS患者，但证明了著名的SOD1 ALS动物模型可用于miR-126a-5p药物开发。
后续研究可进一步探索该跨细胞通信通路，其可能成为ALS治疗的有效靶点。珀尔森团队计划继续研究驱动轴突和神经肌肉接头退化的机制，同时尝试将发现转化为治疗方案。
"具体而言，我们的目标是将miR-126恢复至正常水平，作为ALS的潜在治疗方法，"珀尔森补充道，"为推进此方向，我们正寻求与经验丰富的AAV基因治疗公司或研究者合作，帮助将miR-126带入临床。在合适伙伴支持下，我们相信约一年内可完成关键临床前阶段，包括毒性、生物分布和监管研究，从而启动临床试验。我们特别期待与拥有AAV载体设计、开发及临床转化实操经验的专家合作。"
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