引言
类风湿关节炎(RA)是一种慢性炎症性疾病，不仅影响关节，还增加心血管疾病风险¹,²。RA患者心血管风险增高可能是传统和非传统风险因素共同作用的结果³。这促使人们越来越关注改进针对RA的心血管风险预测工具，因为传统模型可能低估这些患者的风险³,⁴。
现有的心血管风险预测评分主要是为一般人群开发和验证的⁵。然而，这些模型在RA患者中表现欠佳，可能是因为它们未包含也能提供心血管风险预后信息的RA特异性因素⁶。因此，开发了更具体的工具，如类风湿关节炎扩展心血管风险预测评分(ERS-RA)，以更好地捕捉RA患者的额外风险⁷。虽然ERS-RA在欧洲队列中显示出有希望的结果，但其在资源有限环境或高海拔地区的实用性仍有待探索。了解这些风险评分之间的一致性对于确定它们是否提供可比较的心血管风险估计值至关重要，以及它们是否以相似方式对可能受益于预防性干预(如他汀类药物)的高风险患者进行分层⁴。本研究旨在评估安第斯地区RA人群中三种心血管风险评分(ERS-RA和两种一般风险评分)之间的一致性。通过比较这些评分，本研究旨在识别风险分层中的潜在差异，特别是对被归类为高风险的患者。
方法
研究设计与人群
2024年1月至5月，我们在秘鲁库斯科的Adolfo Guevara Velasco国家医院进行了一项横断面研究。研究纳入了根据2010年美国风湿病学会/欧洲抗风湿联盟(ACR/EULAR)分类标准确诊为RA的成年患者(≥18岁)⁸。患者从风湿病门诊连续招募。排除有心血管疾病史的患者。
数据收集
数据通过研究团队进行的结构化访谈和体格检查获得。实验室数据从医疗记录中提取。收集了人口统计学信息，如年龄、性别、教育水平和婚姻状况。临床变量包括合并症(如高血压、糖尿病、血脂异常)、吸烟状况、饮酒情况、体重指数(BMI)、血压测量值和疾病持续时间。记录了RA特异性特征，包括RA特异性治疗、28关节疾病活动度评分(DAS-28)、改良健康评估问卷(mHAQ)评分以及骨侵蚀或皮下结节的存在。还获得了实验室数据，包括葡萄糖、肌酐、血脂谱、尿酸、C反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)、类风湿因子和抗环瓜氨酸肽(抗CCP)水平。
心血管风险评分
使用以下三种风险评分来估计10年心血管疾病风险：弗雷明汉风险评分(FRS)⁹、2019年世界卫生组织(WHO)心血管风险评分¹⁰和ERS-RA(表1)¹¹。FRS根据年龄、性别、吸烟状况、总胆固醇、HDL胆固醇、糖尿病、高血压治疗和收缩压计算，如Wilson等人所述⁹。2019年WHO心血管风险评分有两个版本(基于实验室和非基于实验室)，我们使用第一个版本，该版本包含年龄、性别、吸烟状况、收缩压、总胆固醇和糖尿病状况信息。ERS-RA除了传统的心血管风险因素外，还包括RA特异性变量(如DAS-28评分、mHAQ评分和疾病持续时间)，并使用Crowson等人提出的算法计算¹¹。对于每种评分，患者被分为低风险(5%)、中风险(5至10%)和高风险(≥10%)组。
表1. 心血管风险评分的特征
| 心血管风险评分 | 年龄组 | 风险因素 | 结局 |
|---|---|---|---|
| 2019年WHO心血管风险 | 40-75岁 | 年龄、性别、吸烟、收缩压、糖尿病、总胆固醇 | 10年心血管死亡率、急性心肌梗死、中风风险 |
| 弗雷明汉风险评分 | 30-80岁 | 年龄、性别、吸烟、总胆固醇、HDL胆固醇、收缩压、抗高血压药物 | 10年冠心病死亡、心肌梗死、冠状动脉功能不全、心绞痛、缺血性中风、出血性中风、短暂性脑缺血发作、外周动脉疾病、心力衰竭风险 |
| ERS-RA | 20-80岁 | 年龄、性别、糖尿病、高脂血症、高血压、吸烟、DAS-28、mHAQ、泼尼松使用、RA疾病持续时间 | 10年急性冠脉综合征、慢性缺血性心脏病、冠状动脉再血管化、冠心病死亡、其他心血管死亡、缺血性脑血管意外、短暂性脑缺血发作、外周动脉疾病风险 |
WHO：世界卫生组织；ERS-RA：类风湿关节炎扩展心血管风险预测评分。
伦理方面
本研究获得了Adolfo Guevara Velasco国家医院伦理委员会的批准(批准日期：2023年10月02日；代码：CE/070-10-23)。在符合赫尔辛基宣言原则的情况下，所有参与者在入组前均签署了书面知情同意书。保证了信息的保密性，只有作者可以访问数据。
统计分析
使用描述性统计来总结人群的人口统计学和临床特征。连续变量表示为中位数(第25-第75百分位数)，分类变量表示为频率和百分比。生成Bland-Altman图来评估评分之间的一致性。由于评分之间的差异不满足正态性假设，我们使用非参数方法来估计一致性的界限(图S1)。此外，估计了差异中位数和一致界限的95%置信区间(CI)。还估计了Kappa统计量及其95% CI，以评估根据心血管风险评分的成对比较将患者分类为高风险的一致性。所有分析均使用R 4.4.1软件(R统计计算基金会，奥地利维也纳)进行。双尾p值0.05被认为具有统计学意义。
结果
研究人群
共有145名患者被纳入研究。中位年龄为56(47-65)岁，大多数为女性(91.7%)。大多数参与者具有高等教育水平(62%)，已婚(48.2%)(表2)。最常见的合并症包括高血压(16.7%)、血脂异常(4.9%)和糖尿病(4.2%)。此外，24.3%的患者报告有自身免疫疾病家族史。在治疗方面，96.5%的患者正在接受合成改善病情抗风湿药物(DMARDs)，68.1%正在使用皮质类固醇(表2)。RA的中位持续时间为10(3-20)年，56%的患者DAS-28评分≥3.2，58.3%的mHAQ评分>0.3。
表2. 纳入患者特征(n=145)
| 特征 | n(%) |
|---|---|
| 年龄(岁) 中位数(第25-第75百分位) |
56(47-65) 范围23-82 |
| 性别 女性 |
132(91.7%) |
| 男性 | 12(8.3%) |
| 教育水平 无 |
2(1.4%) |
| 小学 | 14(9.9%) |
| 中学 | 38(26.8%) |
| 高等教育 | 88(62.0%) |
| 婚姻状况 单身 |
32(22.7%) |
| 同居 | 23(16.3%) |
| 已婚 | 68(48.2%) |
| 丧偶 | 11(7.8%) |
| 离婚 | 7(5.0%) |
| 合并症 高血压 |
24(16.7%) |
| 糖尿病 | 6(4.2%) |
| 血脂异常 | 7(4.9%) |
| 吸烟 | 9(6.3%) |
| 饮酒 | 17(11.8%) |
| 哮喘 | 6(4.2%) |
| 慢性阻塞性肺疾病(COPD) | 4(2.9%) |
| 癌症 | 5(3.5%) |
| 甲状腺功能减退 | 15(10.4%) |
| 心房颤动 | 3(2.1%) |
| 冠状动脉疾病(CAD)家族史 | 5(3.5%) |
| 既往骨折 | 20(14.0%) |
| 自身免疫疾病家族史 | 35(24.3%) |
| 药物治疗 非甾体抗炎药(NSAIDs) |
88(61.1%) |
| 皮质类固醇 | 98(68.1%) |
| 合成DMARDs | 139(96.5%) |
| 生物DMARDs | 9(6.3%) |
| 抗血小板药物 | 7(4.9%) |
| 他汀类药物 | 6(4.2%) |
| 体重指数(kg/m²) 中位数(第25-第75百分位) |
25.1(22.7-27.6) 范围15.2-37.2 |
| 收缩压(mmHg) 中位数(第25-第75百分位) |
117(109-128) 范围87-177 |
| 舒张压(mmHg) 中位数(第25-第75百分位) |
73(68-80) 范围39-115 |
| 疾病持续时间(年) 中位数(第25-第75百分位) |
10(3-20) 范围0-50 |
| 骨侵蚀 | 22(15.6%) |
| 皮下结节 | 6(4.2%) |
| DAS-28评分 中位数(第25-第75百分位) |
3.34(2.69-4.11) 范围1.55-5.71 |
| DAS-28≥3.2 | 75(56.0%) |
| mHAQ评分 中位数(第25-第75百分位) |
0.38(0.13-0.75) 范围0.00-2.75 |
| mHAQ>0.3 | 84(58.3%) |
| 实验室检查 葡萄糖(mg/dL) 中位数(第25-第75百分位) |
93(86-99) 范围68-147 |
| 肌酐(mg/dL) 中位数(第25-第75百分位) |
0.67(0.58-0.77) 范围0.35-1.27 |
| 总胆固醇(mg/dL) 中位数(第25-第75百分位) |
177(153-207) 范围87-399 |
| LDL胆固醇(mg/dL) 中位数(第25-第75百分位) |
111(91-137) 范围42-248 |
| HDL胆固醇(mg/dL) 中位数(第25-第75百分位) |
47(41-57) 范围31-170 |
| 甘油三酯(mg/dL) 中位数(第25-第75百分位) |
118(92-168) 范围54-361 |
| 尿酸(mg/dL) 中位数(第25-第75百分位) |
3.73(2.99-4.50) 范围1.97-7.27 |
| C反应蛋白(mg/dL) 中位数(第25-第75百分位) |
0.40(0.20-1.06) 范围0.04-15.24 |
| 红细胞沉降率(mm/h) 中位数(第25-第75百分位) |
23(17-32) 范围2-56 |
| 类风湿因子(UI/mL) 中位数(第25-第75百分位) |
151(76-395) 范围2-886 |
| 抗环瓜氨酸肽(UI/mL) 中位数(第25-第75百分位) |
780(251-1000) 范围0-1000 |
| 心血管风险评分 2019年WHO心血管风险 中位数(第25-第75百分位) |
3(2-5) 范围1-15 |
| 弗雷明汉风险评分 中位数(第25-第75百分位) |
5.4(2.8-7.9) 范围0.4-41.2 |
| ERS-RA 中位数(第25-第75百分位) |
5.0(2.3-9.4) 范围0.6-55.6 |
COPD：慢性阻塞性肺疾病；CAD：冠状动脉疾病；NSAIDs：非甾体抗炎药；DMARDs：改善病情抗风湿药物；DAS-28：28关节疾病活动度评分；mHAQ：改良健康评估问卷；WHO：世界卫生组织；ERS-RA：类风湿关节炎扩展心血管风险预测评分。
心血管风险分布
使用2019年WHO心血管风险评分的10年心血管风险评分中位数为3%(2-5)，使用FRS为5.4%(2.8-7.9)，使用ERS-RA为5%(2.3-9.4)(表1)。不同评分的风险类别分布各不相同(图1)。与FRS的16.7%和2019年WHO心血管风险评分的7.6%相比，ERS-RA识别出最高比例的高风险患者(23.2%)(图1)。
![图1. 根据风险分层比较心血管风险评分。低风险：5%，中风险：5%至10%，高风险：≥10%。]
心血管风险评分之间的一致性
Bland-Altman图显示心血管风险评分之间存在不一致，特别是在识别高风险患者方面(图2)。2019年WHO心血管风险评分与ERS-RA之间差异的中位数为-1.9%(95% CI -2.7至-1.2)，2019年WHO心血管风险评分与FRS之间为-1.9%(95% CI -2.4至-1.6)，FRS与ERS-RA之间为-0.1%(95% CI -0.9至0.3)(图2)。风险评分之间的一致界限很宽：2019-WHO-CRS与ERS-RA之间为-16.8%至1.4%，2019-WHO-CRS与FRS之间为-12.8%至2.3%，FRS与ERS-RA之间为-11.8%至7.7%(图2)。在预测高风险患者方面，一致性最高的是2019年WHO心血管风险与FRS评分之间(Kappa统计量：0.56，95% CI 0.35-0.76)以及FRS与ERS-RA之间(Kappa统计量：0.54，95% CI 0.36-0.71)(图3)。
![图2. Bland-Altman图显示心血管风险评分之间的一致性。中心水平线对应风险评分之间差异的中位数。上部和下部水平线分别对应95%上部和下部一致界限。]
![图3. 高心血管风险(≥10%)患者中心血管风险评分的比较。]
讨论
本研究评估了高海拔安第斯地区RA患者队列中三种心血管风险评分之间的一致性。在临床意义上，我们的研究结果揭示了评估的风险评分之间存在不一致，特别是在识别高心血管风险患者方面，ERS-RA始终预测更高的风险估计值。总体而言，在预测高风险方面的一致性为中等，2019年WHO心血管风险与FRS评分之间的一致性最高。
我们的研究结果突显了RA患者心血管风险分层的挑战。传统风险模型，如FRS，由于排除了RA相关特征(如疾病活动度和皮质类固醇使用)，往往会低估该人群的心血管风险，这些特征已被证明会增加RA患者的心血管风险¹²。包含RA特异性变量的ERS-RA¹¹在检测高风险个体方面显示出更高的敏感性。同样，在一项尼日利亚RA队列研究(n=85)中¹³，ERS-RA评分被发现显著识别出更高比例的高风险患者(42%)，而FRS为18%，QRISK3为15%，与这两种评分显示出公平至中等的一致性。相比之下，在另一项来自七个国家的大型RA患者队列研究(n=1796)中⁷，发现尽管包含了RA特异性因素，但大多数患者通过ERS-RA(平均8.8%)评估的心血管风险估计值低于FRS(9.1%)和QRISK2(15.5%)。这两项研究之间的差异可能是由于人群特征和卫生基础设施的差异¹³。相比之下，跨国队列可能包括RA控制更好、疾病活动度更低的人群，以及对传统心血管风险因素的更好控制，从而导致ERS-RA评估的心血管风险估计值较低⁷。
总体而言，RA患者的心血管风险分层需要量身定制的方法¹⁴,¹⁵。使用FRS等传统模型低估RA患者的心血管风险可能导致错过预防性干预(如他汀类药物治疗)的机会¹⁴。相反，ERS-RA的高估可能导致对并非真正高风险的患者进行不必要的治疗。此外，高海拔地区的慢性缺氧可能加剧RA患者的心血管风险，可能放大已经存在的炎症效应¹⁶。一些报告显示，居住在高海拔地区的患者由于环境因素和缺氧诱导因子表达增加，患RA或病情加重的风险更高¹⁶,¹⁷。这也可能有助于使用ERS-RA评分发现的较高心血管风险估计值。然而，需要注意的是，一些研究(如Mallet等人的工作)¹⁸报告了高海拔居住对心血管健康的潜在保护作用。这些差异可能源于人群特征、海拔暴露持续时间或特定合并症的不同。
我们的研究强调了前瞻性研究评估RA患者心血管风险评分实际预后性能的必要性。鉴于评分之间风险分类的显著变异性，未来研究应侧重于改进现有的RA特异性模型，以提高准确性，同时避免高估¹⁹–²¹。此外，还需要进一步探索环境因素(如海拔)的影响。纳入这些因素可能提高这些人群风险评估工具的精确度。
本研究的一个主要优势是纳入了来自独特地理区域的特征明确的RA患者队列，并评估了针对RA的一般和特异性风险评分。此外，风险模型中包含的变量是在真实世界环境中进行评估的。然而，应注意一些局限性。我们研究的相对较小的样本量虽然足以进行初步分析，但可能限制了研究结果的统计功效和精确性，特别是在检测心血管风险评分之间一致性的细微差异方面。我们研究的横断面设计限制了评估这些风险评分对长期心血管事件的预测价值的能力。此外，该研究在单一中心进行，这可能限制了对更广泛人群或不同环境(特别是非安第斯人群)的普遍适用性。我们研究的另一个局限性是缺乏心血管风险评估的金标准测量，如颈动脉内膜中层厚度(CIMT)。如果没有这样的参考，就无法确定哪种评估的心血管风险评分提供了最准确的风险估计。未来研究纳入亚临床动脉粥样硬化的直接测量(如CIMT或冠状动脉钙化)将有助于验证和比较RA患者这些风险评分的性能。最后，缺乏纵向数据限制了我们对RA患者心血管风险如何演变的理解，特别是与疾病进展或治疗调整相关的情况。
结论
在高海拔安第斯地区RA人群中，我们的研究结果表明，2019年WHO心血管风险评分、ERS-RA和FRS在估计10年绝对心血管风险方面显示出临床上显著的不一致，特别是当估计值较高时。高风险患者的识别在不同风险评分之间有所不同，ERS-RA评分得出的风险估计值最高。
伦理责任
获得Adolfo Guevara Velasco国家医院委员会的批准(批准日期：2023年10月02日；代码：CE/070-10-23)。
资金支持
本研究由Red Asistencial EsSalud Cusco在"IV Concurso de Fomento del Desarrollo de Investigación en Salud"中授予的研究资金资助。
利益冲突
作者声明没有竞争利益。
【全文结束】
