人类蛋白质及其与其他生物分子（尤其是其他蛋白质）的相互作用是生物过程的基础。每种蛋白质都有独特的结构，这些结构可以与某些其他蛋白质和生物分子结合，形成促进细胞功能的相互作用。一种新工具利用AI和深度学习模型来解决和预测人类蛋白质可能如何与其他蛋白质接口和相互作用。该工具可以大大加速基础研究、临床精准医学以及治疗各种疾病或应用现有药物的发展。
该工具名为PIONEER（Protein-protein InteractiOn iNtErfacE pRediction），在10月24日发表于《自然生物技术》的一项研究中被描述，并应用于33种癌症类型及其相关突变。深度学习AI模型随后预测了这些突变的蛋白质相互作用，以评估特定药物对癌症的反应，并基于每位癌症患者的独特生物学特征预测其生存率。
PIONEER既可用作网络平台，也可作为软件包，还被应用于七种其他常用研究模式生物，如小鼠。“我们在这里解决的是实际执行细胞内功能的蛋白质机制的结构，”共同通讯作者、康奈尔大学农业与生命科学学院教授、计算生物学系蒂施大学教授、威尔细胞与分子生物学研究所成员海源余表示。克利夫兰诊所勒纳研究所基因组中心主任程飞雄是该论文的另一位通讯作者。
“我们不仅构建了这个AI模型，而且用它解决了已知的人类细胞中所有蛋白质相互作用，”余教授说。在这项研究中，研究人员绘制了来自超过11,000个肿瘤样本的33种癌症类型的癌症突变图谱。根据每种癌症类型的特定突变，该工具识别出富含癌症突变的蛋白质-蛋白质相互作用界面。这些被称为致癌PPIs（onco-PPIs）的蛋白质-蛋白质相互作用显著与患者生存率及治疗反应相关。
“我们在论文中展示了，在特定致癌PPIs上存在突变的情况下，至少在小鼠和细胞模型中，肿瘤要么对治疗变得极其敏感，更常见的是，它们对治疗的抵抗力增强，”余教授说。这些结果为所谓的精准肿瘤学或精准医学提供了重要信息，以创建更好的个性化治疗方案。该应用可广泛应用于任何疾病。余教授还在使用类似的框架更好地理解神经发育障碍，如自闭症，并可能治疗阿尔茨海默病。
余教授的工作建立在AlphaFold的基础上，这是一种AI蛋白质结构预测工具，其开发者因在2023年获得诺贝尔化学奖而备受认可。余教授利用AlphaFold开发了PIONEER，将这一研究方向进一步推进，以解决复杂的蛋白质-蛋白质相互作用。第一作者包括康奈尔大学博士后研究员熊大鹏；余教授实验室的前博士后研究员李东进；克利夫兰诊所基因组中心的邱永光和周亚迪；哥伦比亚大学的赵俊斐等人为该研究做出了同等贡献。
这项工作得到了美国国立普通医学科学研究所、美国国立糖尿病与消化与肾脏疾病研究所、美国国立衰老研究所、美国国立神经疾病与中风研究所、美国国立人类基因组研究所、美国国立心肺血液研究所、美国心脏协会以及欧洲联盟地平线健康计划的支持。
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