阿尔茨海默病中的淀粉样蛋白：毒性积累还是正常功能丧失？
《阿尔茨海默病杂志》最新发表的数据表明，在携带阿尔茨海默病致病突变的个体中，可溶性Aβ42的缺失比淀粉样斑块负荷更能预测认知衰退。这些发现对传统淀粉样蛋白假说提出质疑，暗示疾病进展可能由正常功能丧失驱动，而非不溶性斑块的积累……
三十余年来，淀粉样蛋白β（Aβ）斑块的形成与积累一直被视为阿尔茨海默病（AD）病理生理学的关键因素，然而针对Aβ肽聚集的治疗药物大多未能奏效。因此，研究者开始质疑Aβ在AD病理中的因果作用，斯图尔乔（Sturchio）等人提出替代假说：疾病进展与可溶性42氨基酸淀粉样蛋白β肽（Aβ42）的耗竭相关，而非淀粉样斑块的毒性作用。
无数研究聚焦于不溶性淀粉样蛋白及其在神经退行性疾病（如AD）中的作用。格伦纳（Glenner）和王（Wong）指出，由淀粉样前体蛋白（APP）代谢产生的4 kDa Aβ肽，是AD和唐氏综合征患者脑内淀粉样斑块的主要成分。然而，Aβ存在多种亚型，其中以第40位终止的Aβ40最为丰富，其次为Aβ42。尽管如此，Aβ42比Aβ40更具疏水性和纤维原性，是脑内主要积累的亚型。
哈迪（Hardy）和希金斯（Higgins）数十年前提出“淀粉样级联假说”，主张淀粉样斑块由APP片段形成并积累，导致神经元功能障碍乃至细胞死亡。马特森（Mattson）等人的研究证实，高浓度Aβ引起的蛋白质自聚集具有神经毒性，并提示淀粉样毒性可能通过破坏钙离子（Ca²⁺）稳态平衡引发AD神经元功能障碍。近期研究进一步表明，淀粉样毒性可能源于自由基生成及继发性氧化损伤。但许多此类研究基于体外实验，其结论能否外推至AD体内病理仍存疑问。
因此，研究者对Aβ毒性假说提出质疑，斯图尔乔等人提出的替代假说逐渐获得关注。首要质疑点在于：淀粉样斑块可存在于无痴呆症状的个体脑中，水晶（Crystal）等人的研究早在数十年前即证实认知功能正常的受试者脑内存在病理确诊的AD病变。此外，促进淀粉样蛋白减少的抗淀粉样疗法未能改善AD患者的认知功能。
鉴于先前研究证实，不溶性淀粉样斑块可存在于健康个体，而可溶性Aβ42水平降低是AD的标志性特征，斯图尔乔等人在108名淀粉样蛋白阳性受试者中探究了较高水平的可溶性Aβ42是否与正常认知相关。研究采用匹兹堡化合物B PET（PiB-PET）量化淀粉样斑块负荷，通过回顾性纵向设计，首先利用临床痴呆评定量表（CDR）评估携带AD致病突变（APP、PSEN1或PSEN2）个体的认知功能，主要终点为三年随访期内任何CDR进展。同时检测脑脊液生物标志物（包括Aβ42、磷酸化tau蛋白[p-tau]和总tau蛋白[t-tau]水平），以确定基线脑脊液Aβ42水平较高是否比淀粉样斑块负荷较低、p-tau或t-tau水平较低更能降低CDR进展风险。
研究结果显示，较高脑脊液Aβ42水平能更有效地预测CDR进展风险降低（校正相对风险比RR=0.36；p=0.002），从而降低认知障碍风险，其效果优于淀粉样斑块积累减少（PiB-PET标准摄取值比降低）（RR=0.81；p=0.018）。同样，认知恶化与可溶性Aβ42水平降低显著相关，但与淀粉样斑块积累增加、t-tau或p-tau水平无关。这些结果强化了斯图尔乔先前研究的发现——在淀粉样蛋白阳性个体中，较高脑脊液Aβ42水平与正常认知存在关联，且不受淀粉样斑块积累影响。该研究因此阐明了Aβ42耗竭在AD病理生理中的潜在重要性。
鉴于当前AD缺乏有效治疗方法，这一替代假说为新型疗法研究指明了新方向。研究作者建议，未来研究应探索蛋白质替代疗法能否补偿Aβ42缺失，从而成为AD的潜在治疗手段，并可能扩展应用于其他神经退行性疾病。
参考文献：
- 斯图尔乔 A, 德维迪 AK, 马尔姆 T 等. 高可溶性淀粉样蛋白-β42预测阿尔茨海默病致病突变携带者的正常认知. 《阿尔茨海默病杂志》. 2022; 90(1):333-348.
- 格伦纳 GG, 王 CW. 阿尔茨海默病与唐氏综合征：共享独特的脑血管淀粉样纤维蛋白. 《生物化学与生物物理研究通讯》. 1984; 122(3):1131-5.
- 墨菲 MP, 利文 HL III. 阿尔茨海默病与淀粉样蛋白-β肽. 《阿尔茨海默病杂志》. 2010; 19(1):311.
- 哈迪 JA, 希金斯 GA. 阿尔茨海默病：淀粉样级联假说. 《科学》. 1992; 256(5054):184-5.
- 马特森 MP, 托马塞利 KJ, 赖德尔 RE. 聚集的β-淀粉样肽的钙失稳和神经退行性效应可被碱性成纤维细胞生长因子减弱. 《脑研究》. 1993; 621(1):35-49.
- 沙涅翁 C, 托马斯 M, 邦福尔特-鲁塞尔 D 等. 氧化应激与阿尔茨海默病中的淀粉样蛋白-β肽. 《氧化还原生物学》. 2018; 14:450-464.
- 水晶 H, 迪克森 D, 福尔德 P 等. 痴呆的临床-病理研究：认知功能正常但病理确诊阿尔茨海默病的受试者. 《神经病学》. 1988; 38(11):1682-7.
- 斯图尔乔 A, 德维迪 AK, 扬 CB 等. 高脑脊液淀粉样蛋白-β42水平与脑淀粉样变个体的正常认知相关. 《EClinicalMedicine》. 2021; 38:100988.
- 伊扎特 K, 斯图尔乔 A, 埃斯佩 A. 蛋白质不复制，它们沉淀：淀粉样病理中的相变与功能丧失毒性. 《生物学》（巴塞尔）. 2022; 11(4):535.
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